Artykuł dr. hab. Piotra Rzymskiego z Zakładu Medycyny Środowiskowej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu:
Według prognoz epidemiologicznych częstość występowania choroby Alzheimera na świecie może wzrosnąć aż trzykrotnie w ciągu następnych czterech dekad. Dotyka na ogół osoby starsze, ale może rozwijać się długo, choćby na przestrzeni 20–30 lat. Pomimo przeprowadzenia ponad 200 badań klinicznych od 1990 r. w zasadzie nie ma leków, które mogłyby istotnie zapobiegać, powstrzymywać lub leczyć chorobę Alzheimera. Nieznana jest również dokładna etiologia tej choroby. Jej poznanie jest kluczowe, by pomóc pacjentom, a także zmniejszyć gigantyczny koszt, jaki choroba generuje dla zdrowia publicznego. W samych Stanach Zjednoczonych opieka nad chorymi na Alzheimera pochłania corocznie ponad 300 mld dolarów. Według pierwotnego przekonania choroba mogłaby być wynikiem zaburzeń syntezy acetylocholiny. Jednak leki zwiększające jej poziom w centralnym układzie nerwowym nie przyniosły zakładanego efektu terapeutycznego. Zgodnie z inną, przez dłuższy czas wiodącą hipotezą, głównym czynnikiem etiologicznym miała być nadmierna akumulacja beta-amyloidu w mózgu, odkładającego się w postaci tzw. blaszek. Ale nie zawsze stwierdza się je u wszystkich chorych, a niekiedy obserwuje się je u osób zupełnie zdrowych. Co więcej, śledztwo przeprowadzone w lipcu 2022 r. przez czasopismo „Science” wykazało, iż najważniejsze dla tej hipotezy badania (których wyniki opublikowało konkurencyjne czasopismo „Nature”) przeprowadzono na podstawie sfabrykowanych danych. To wstrząsające, gdyż właśnie na podstawie tych badań przygotowano przeciwciała przeciwko beta-amyloidowi, aducanumab i lecanemab. Ten pierwszy lek amerykańska Agencja Żywności i Leków dopuściła do użytku w 2021 r., drugi – w styczniu 2023 r. Jednak obie decyzje owiane były ogromnymi kontrowersjami z powodu braku wystarczających dowodów na kliniczne efekty stosowania oraz wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa tych leków. Rozmaitych hipotez na temat przyczyn choroby Alzheimera jest oczywiście więcej. Niektóre wskazują na dysfunkcję mitochondrialną, kumulację toksycznych metali w mózgu bądź bakteryjne lub wirusowe infekcje w ośrodkowym układzie nerwowym. Sporo dowodów wskazuje, iż istotną rolę w chorobie Alzheimera odgrywa nadmiernie fosforylowane białko tau, które kumuluje się w neuronach i wraz z powstającymi blaszkami amyloidowymi odpowiada za procesy neurodegeneracyjne. Pojawia się jednak pytanie, czy faktycznie jest to realna przyczyna choroby Alzheimera czy może jedynie wtórny efekt działania innych procesów? Doszukiwanie się przyczyn choroby Alzheimera w procesach autoimmunologicznych nie jest niczym nowym. Już w 2005 r. sugerowano na łamach literatury naukowej, by poważnie potraktować taką koncepcję. Problem w tym, iż rozważano ją w klasycznym ujęciu: autoimmunizacji, za którą stoi nieprawidłowość w obrębie swoistej odpowiedzi immunologicznej. Poszukiwano więc autoprzeciwciał, których efektem działania mogłyby być procesy neurodegeneracyjne. Różne badania wskazywały, iż u niektórych pacjentów mogą występować przeciwciała, chociażby przeciwko dekarboksylazie glutaminianowej, kanałom potasowym, kwaśnemu białku włókienkowemu, a także mikroglejowi. Obserwowano też powstawanie przeciwciał przeciwko amyloidowi i białku tau. Jednak to ponownie prowadziło do pytania, czy mowa jest o realnym czynniku sprawczym czy jedynie wtórnym zjawisku?
Zaproponowany niedawno na łamach czasopisma „Alzheimer’s & Dementia” model autoimmunologiczny choroby Alzheimera, który jest rezultatem 30 lat badań i obserwacji prowadzonych przez zespół Donalda Weavera z Uniwersytetu w Toronto, wskazuje, iż przyczyn tej choroby należy doszukiwać się w dysfunkcji nieswoistej odpowiedzi immunologicznej. Co zakłada?
Zgodnie z tym modelem beta-amyloid nie jest patologicznym białkiem, tylko efektorową cząsteczką odporności wrodzonej. Wykazuje bowiem adekwatności typowe dla peptydu antydrobnoustrojowego, a po drugie pełni funkcję immunomodulatora. Spełnia funkcjonalną definicję chemokiny i działa jako cytokina, zarówno wchodząc w interakcję z komórkami mikrogleju, jak i będąc przez nie uwalnianym. Oddziałuje z układem dopełniacza i receptorami Toll-podobnymi w sposób analogiczny dla innych poznanych cytokin. Beta-amyloid spełnia funkcje naprawcze, gdy w mózgu dochodzi do urazu, a w trakcie infekcji ośrodkowego układu nerwowego nawiguje kompleksową odpowiedzią układu odporności mającą zniszczyć patogen.
I to właśnie tu zaczynać może się proces autoimmunizacyjny. Lipidy wchodzące w skład błon komórek bakteryjnych i komórek nerwowych mogą być niekiedy do siebie tak podobne, iż nie zawsze prawidłowo zostają rozróżnione przez beta-amyloid. W rezultacie zamiast atakować intruza, celem jego działania stają się neurony. W wyniku tego komórki ulegają nekrozie i stają się źródłem produktów rozpadu, które stymulują sąsiadujące neurony do dalszego uwalniania amyloidu. Prowadzi to do procesu zapalnego, rośnie poziom wolnych rodników, zaburzona zostaje funkcja mitochondriów i powstają agregaty białka tau. A zatem uruchamia się samonapędzający, niszczycielski mechanizm autoimmunologiczny, który będzie zachodzić również wtedy, gdy w mózgu nie ma już żadnych patogennych bakterii. Prowadzi on do przewlekłej i postępującej utraty funkcji komórek nerwowych, która kończy się demencją.
Zaproponowany model wcale nie wywraca do góry nogami koncepcji proponowanych wcześniej. Przeciwnie, łączy je w spójną całość. Traktuje chorobę Alzheimera jako rezultat źle ukierunkowanego ataku wrodzonej odpowiedzi układu odporności, skierowanego przeciw ośrodkowemu układowi nerwowemu.
W tym ujęciu to nie choroba mózgu, ale choroba autoimmunologiczna. Otwiera to zupełnie nowe ścieżki poszukiwania skutecznych leków, a także metod prewencji. Oczywiście rodzi też mnóstwo kolejnych pytań. Wydaje się jednak, iż nauka zrobiła właśnie istotny krok ku lepszemu zrozumieniu choroby Alzheimera.
Tekst opublikowano w Biuletynie Wielkopolskiej Izby Lekarskiej 3/2023.
