Rozwój antagonistów receptora kannabinoidowego typu 1 (CB1R) jako terapii otyłości, mimo udowodnionej skuteczności, napotkał znaczące przeszkody w postaci poważnych działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Monlunabant, nowatorska cząsteczka o potencjalnie zmodyfikowanym profilu działania, stanowi próbę ponownego wykorzystania tej ścieżki terapeutycznej.
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu IIa fazy wzięło udział 242 pacjentów z otyłością i zespołem metabolicznym. Uczestników losowo przydzielono do jednej z czterech grup, otrzymujących przez 16 tygodni codziennie doustnie: monlunabant w dawce 10 mg, 20 mg, 50 mg lub placebo. Głównym celem była ocena skuteczności w redukcji masy ciała i profilu bezpieczeństwa.
Wyniki dotyczące skuteczności okazały się bardzo obiecujące. Wszystkie trzy dawki monlunabantu prowadziły do istotnej statystycznie i klinicznie znaczącej utraty masy ciała w porównaniu z placebo. Średnia redukcja wagi po 16 tygodniach wyniosła odpowiednio –6,4 kg (dla 10 mg), –6,9 kg (dla 20 mg) i –8,0 kg (dla 50 mg).
Niestety, entuzjazm studzą dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji. Działania niepożądane, głównie ze strony przewodu pokarmowego, ale również psychiczne (lęk, drażliwość, zaburzenia snu), były wyraźnie zależne od dawki i znacznie częstsze w grupach otrzymujących lek. Co najbardziej niepokojące, odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu złej tolerancji był bardzo wysoki i dramatycznie rósł wraz z dawką, sięgając aż 42 proc. w grupie otrzymującej 50 mg (w porównaniu z 0 proc. w grupie placebo).
Monlunabant potwierdził swoją skuteczność w redukcji masy ciała, jednak badanie to jednocześnie wskrzesiło stare obawy związane z blokerami receptora CB1. Obserwowany, wyraźnie zależny od dawki, wzrost częstości działań niepożądanych, zwłaszcza tych o charakterze psychicznym, oraz bardzo wysoki odsetek rezygnacji z leczenia w grupach wyższych dawek stawiają duży znak zapytania nad przyszłością tej cząsteczki.
