Badanie pokazuje, iż transformacja metaboliczna jest konieczna do tworzenia komórek T pamięci i odporności na raka

Badanie przeprowadzone przez Ludwig Center for Cancer Research pozwoliło zidentyfikować zmianę metaboliczną w limfocytach T w układzie odpornościowym, która jest niezbędna do wytwarzania limfocytów T pamięci – które zapewniają trwałą odporność na wcześniej napotkane patogeny – oraz wykryty podtyp limfocytów T w nowotworach, które napędzają odpowiedź przeciwnowotworową.

Prowadzone przez Peng Chieh Ho i Alessio Bevilacqua z Ludwig Lozanna i opublikowane w bieżącym numerze ImmunologiaW badaniu zidentyfikowano PPARβ/δ, główny regulator ekspresji genów, jako najważniejszy przełącznik molekularny. On, Bevilacqua i ich współpracownicy wykazali również, iż zakłócenie tego przełącznika prowadzi do upośledzenia „pamięci” komórek T wirusów, które napotkały wcześniej, a także do indukcji przeciwnowotworowej odpowiedzi odpornościowej u myszy.

Nasze wyniki sugerują, iż możemy farmakologicznie aktywować tę zmianę, aby poprawić skuteczność immunoterapii nowotworów.

Ping Chih Ho, Ludwig Lozanna

Kiedy limfocyty T zabójcze (lub CD8+), które zabijają komórki chore i nowotworowe, zostają aktywowane przez antygen docelowy, włączają szlaki metaboliczne, z których większość zdrowych komórek korzysta tylko wtedy, gdy brakuje im tlenu. Ten typ metabolizmu, który obejmuje proces metaboliczny znany jako glikoliza tlenowa, wspiera wiele procesów niezbędnych dla zdolności limfocytów T zabójców do proliferacji i niszczenia komórek docelowych.

Większość zabójczych limfocytów T umiera po wyzdrowieniu z infekcji. Jednak kilka z nich przekształca się w komórki T CD8+ (Tcm) pamięci centralnej, które pozostają w krążeniu, aby ustalić to, co nazywamy odpornością: zdolność do wywołania szybkiej, śmiertelnej odpowiedzi na ten sam patogen, jeżeli organizm napotka go ponownie. Aby osiągnąć tę transformację, komórki T zatrzymują tlenową glikolizę i dostosowują swój metabolizm do długotrwałego utrzymywania się w tkankach lub krążeniu. Nie wiadomo jeszcze dokładnie, w jaki sposób limfocyty T to robią.

Chociaż uznali, iż PPARβ/δ aktywuje wiele procesów metabolicznych charakterystycznych dla TCM, on, Bevilacqua i ich współpracownicy postawili hipotezę, iż białko to może odgrywać kluczową rolę w tworzeniu TCM. Zbadali dane dotyczące ekspresji genów odporności zebrane od osób zaszczepionych szczepionką na żółtą febrę długo po szczepieniu i zgodnie z oczekiwaniami stwierdzili, iż w tradycyjnej medycynie chińskiej białko PPARβ/δ było nadprodukowane.

Badania na myszach wykazały, iż PPARβ/δ nie jest aktywowany w limfocytach T w szczytowym momencie odpowiedzi immunologicznej na infekcję wirusową, ale raczej w miarę jej spadku. Co więcej, komórki T CD8+ nie były w stanie przeprowadzić zmiany metabolicznej wymaganej do stania się krążącymi Tcm, jeżeli nie udało im się wyrazić białka PPARβ/δ. Zakłócenie jego ekspresji upośledza przeżycie takich komórek Tcm i komórek T pamięci rezydentnej w jelicie po zakażeniu.

Naukowcy wykazali, iż narażenie limfocytów T na interleukinę-15 – istotny czynnik odpornościowy w tworzeniu TCM – i ekspresja przez nie białka zwanego TCF1 aktywuje szlak PPARβ/δ. Wiadomo już, iż TCF1 jest istotny dla szybkiej ekspansji TCM po napotkaniu docelowego patogenu. Naukowcy biorący udział w tym badaniu wykazali, iż jest to również ważne dla zachowania tradycyjnej medycyny chińskiej.

Ekspresja TCF1 jest cechą charakterystyczną podzbioru limfocytów T CD8+ – komórek T zubożonych w progenitory – które występują w nowotworach. Te pozbawione progenitorów limfocyty T podążają jedną z dwóch ścieżek: albo stają się całkowicie nieaktywne, albo „całkowicie wyczerpane” limfocyty T; Lub pod odpowiednim bodźcem rozmnażają się, tworząc „efektorowe” komórki T CD8+, które zabijają komórki nowotworowe. Immunoterapie blokujące punkty kontrolne, takie jak przeciwciała anty-PD-1, mogłyby zapewnić taki bodziec.

Obserwacja, iż ​​gen TCF1 reguluje szlak PPARβ/δ w komórkach T, podniosła możliwość, iż może on być również niezbędny do wytwarzania i utrzymywania komórek T pozbawionych komórek progenitorowych. Naukowcy wykazali, iż rzeczywiście tak jest. Delecja genu PPARβ/δ z komórek T spowodowała utratę komórek T pozbawionych komórek progenitorowych w mysim modelu czerniaka. Wykazali także, iż szlak PPARβ/δ ogranicza tendencję komórek T zubożonych w komórki progenitorowe do zataczania się w kierunku ostatecznego wyczerpania.

Aby ocenić potencjał terapeutyczny swoich odkryć, on, Bevilacqua i ich współpracownicy wystawili limfocyty T na działanie cząsteczki stymulującej aktywność PPARβ/δ i wykorzystali poddane działaniu komórek przeciwko mysiemu modelowi czerniaka. Komórki te opóźniały wzrost nowotworów czerniaka u myszy skuteczniej niż ich nieleczone odpowiedniki i nosiły cechy biochemiczne wyczerpanych progenitorowych komórek T przygotowanych do generowania potomstwa zabijającego raka.

„Na podstawie tych odkryć sugerujemy, iż celowanie w sygnalizację PPARβ/δ może być obiecującym podejściem do poprawy odporności przeciwnowotworowej zależnej od limfocytów T” – stwierdził Bevilacqua.

Dokładny sposób osiągnięcia tego u ludzi jest przedmiotem dodatkowych badań, które laboratorium Ho niewątpliwie będzie kontynuować.

Badanie to zostało wsparte przez Ludwig Center for Cancer Research, Szwajcarską Narodową Fundację Naukową, Europejską Radę ds. Badań Naukowych, Szwajcarską Fundację na rzecz Walki z Rakiem, Instytut Badań nad Rakiem, Fundację Helmuta Hortena, Melanoma Research Alliance, Ministerstwo Nauki i Technologii Tajwanu, Nagrodę Instytutu Badawczego Uniwersytetu Nowojorskiego w Abu Dhabi i Akademii Nauk Seneki.

Peng Chieh jest członkiem oddziału Ludwig Institute for Cancer Research w Lozannie i profesorem na Uniwersytecie w Lozannie.