Najnowsze badanie wskazuje, iż przewlekłe zaburzenia rytmu dobowego mogą zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów. Autorzy pracy sugerują, iż zakłócenie cyklu dobowego zmienia ekspresję genów kontrolujących namnażanie się komórek. Kluczowym elementem tej układanki wydaje się białko LILRB4, które osłabia odpowiedź immunologiczną. Gdy zegar biologiczny przestaje działać prawidłowo, poziom LILRB4 wzrasta, co pozwala komórkom nowotworowym „oszukać” układ odpornościowy i sprzyja rozwojowi agresywnego nowotworu.
Rytm dobowy a ryzyko nowotworzenia
Rytm dobowy to najważniejszy regulator procesów biologicznych, kontrolujący aktywność genów odpowiedzialnych za metabolizm, podziały komórkowe i odporność. Jego chroniczne zaburzenia, wywołane np. pracą zmianową czy ekspozycją na światło w nocy, drastycznie zwiększają ryzyko chorób metabolicznych oraz nowotworów.
Szczególnie wyraźny związek obserwuje się między rozregulowaniem zegara biologicznego a potrójnie ujemnym rakiem piersi. Ten agresywny typ nowotworu, stanowiący ok. 15–20% przypadków, ma ograniczone opcje terapeutyczne, a jego mechanizmy powstawania w kontekście rytmu dobowego wciąż nie są jasne.
Agresywny rak piersi a rozregulowany rytm dobowy – badanie
W badaniu użyto genetycznie zmodyfikowanego mysiego modelu agresywnego raka piersi. Myszy utrzymywano w temperaturze 25°C w standardowym cyklu dobowym (12 godzin światła i 12 godzin ciemności) lub w warunkach przewlekłego zaburzenia rytmu dobowego, polegającego na 8-godzinnym przesunięciu fazy światła co dwa dni. Dzięki temu porównywano myszy z normalnym rytmem dobowym i myszy poddane chronicznej desynchronizacji.
Zwierzęta miały stały dostęp do pokarmu i wody oraz były losowo przydzielane do grup badawczych. Dobrowolną aktywność ruchową obserwowano przez trzy tygodnie przy użyciu kółek do biegania, a wyniki analizowano dzięki programu Actogram J. W badaniu sprawdzano zmiany w budowie gruczołu piersiowego, obecność przerzutów do płuc, skład komórek w mikrośrodowisku guza oraz ekspresję wybranych genów, ze szczególnym uwzględnieniem LILRB4. Dodatkowo oceniano reakcję myszy na zastosowaną immunoterapię.
Wpływ zaburzeń snu na rozwój raka piersi
Wyniki badania wykazały, iż przewlekłe zaburzenie rytmu dobowego u myszy prowadzi do nieprawidłowości w rozwoju i strukturze gruczołu piersiowego. Zmiany te mogą sprzyjać wczesnemu rozpoczęciu procesu nowotworowego oraz zwiększać ryzyko powstawania przerzutów do płuc. Zaobserwowano również, iż desynchronizacja okołodobowa osłabia przeciwnowotworową odpowiedź układu odpornościowego w obrębie guza, co ułatwia jego dalszy rozwój.
Białko LILRB4
W warunkach zaburzonego rytmu dobowego dochodziło do powstania tzw. „zimnego” guza. Jest on w niewielkim stopniu naciekany przez komórki odpornościowe i słabo rozpoznawany przez układ immunologiczny. Istotną rolę w tym zjawisku odgrywało białko LILRB4, którego ekspresja wyraźnie wzrastała przy przewlekłej desynchronizacji. Białko to działało immunosupresyjnie. Ograniczało aktywność komórek efektorowych układu odpornościowego, zwiększało liczbę komórek o działaniu supresyjnym w mikrośrodowisku guza oraz sprzyjało wzrostowi nowotworu i tworzeniu przerzutów. Zahamowanie działania LILRB4 prowadziło do zmniejszenia liczby przerzutów do płuc oraz wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej.
Ponadto badacze opisali nowy mechanizm molekularny, wykazując, iż LILRB4 oddziałuje poprzez nietypowy szlak sygnałowy WNT. Szlak ten jest inny niż wcześniej znane drogi związane z tym białkiem.
Białko LILRB4 – ukierunkowana terapia raka piersi
Wyniki wskazują, iż LILRB4 może stanowić obiecujący cel terapeutyczny w leczeniu raka piersi, zwłaszcza u osób narażonych na przewlekłą desynchronizację rytmu dobowego, takich jak pracownicy zmianowi. Terapie ukierunkowane na LILRB4 mogą wspierać przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną i ograniczać rozwój oraz przerzuty nowotworu. To natomiast otwiera nowe możliwości w spersonalizowanym podejściu do leczenia pacjentek z wysokim ryzykiem.
Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie Oncogene.
