Czerniaki złośliwe to główna przyczyna zgonów z powodu raka skóry – aż 132 000 rocznie na całym świecie. Leczenie zwykle obejmuje operację, ale zwiększa się zainteresowanie potencjałem immunoterapii.
W projekcie MEL-Interactions, finansowanym przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, czerniak został potraktowany jako modelowy system nowotworowy, co umożliwiło zbadanie kluczowych interakcji między genami i białkami sygnalizacyjnymi, a także między komórkami czerniaka a komórkami odpornościowymi w celu zidentyfikowania możliwości ulepszenia immunoterapii.
– Nasze prace pozwoliły już zidentyfikować obiecujące cele terapeutyczne zwane neoantygenami. Kilka z nich jest już gotowych do badań klinicznych, co może przynieść korzyść choćby 300 000 chorych na czerniaka rocznie — wyjaśnia Yardena Samuels, koordynatorka projektu.
Dane genomiczne zebrane i przesłane do otwartej naukowej bazy danych COSMIC pozwoliły już innym zespołom na zastosowanie technik takich jak uczenie maszynowe w poszukiwaniu celów lekowych w leczeniu wielu nowotworów.
Czerniak jako system modelowy
Kiedy 15 lat temu Samuels założyła swoje laboratorium w Instytucie Nauki Weizmanna, postanowiła zbadać mało znane genetyczne podłoże czerniaków. Od tego czasu jej zespół zbudował bank dobrze opisanych nowotworów składający się z ponad 100 próbek. Pozwoliło to naukowcom opublikować pierwsze pełne egzomy czerniaka, a następnie całe genomy.
Ta baza danych stanowiła również podstawę dla Samuels do zbadania potencjału immunoterapii. – Czerniaki są jednymi z najbardziej zmutowanych nowotworów litych – mówi Samuels. – Ponieważ mutacje są kluczem do immunoterapii, przypadkowo wybrałam bardzo istotny typ nowotworu do badań w tej dziedzinie.
Od genów do szlaków
Dzięki informacjom udostępnionym publicznie w ramach programu Cancer Genome Atlas, w którym Samuels uczestniczyła, wiadomo, iż zmutowane geny czerniaka dzielą się na cztery główne podgrupy: BRAF, RAS, NF1 i potrójny typ dziki.
– Nastąpił już przełom dzięki małocząsteczkowemu inhibitorowi BRAF, zmutowanemu w 50 proc. czerniaków, ale w ciągu sześciu miesięcy u pacjentów rozwinęła się oporność — dodaje badaczka.
W związku z tym skupiła się na szlakach mutacyjnych, aby dostrzec podobieństwa między podtypami. Większość nowotworów ma mutację w tym samym szlaku (kinaza MAP), co może wyjaśniać, dlaczego mutacje wzajemnie się wykluczają — wskazując na możliwe docelowe miejsce działania leków, które pozwoliłyby leczyć wszystkie podkategorie.
– Im więcej wiemy o tych szlakach, tym bardziej możemy celować w nowotwory w wysoce spersonalizowany sposób – wyjaśnia Samuels. Bioinformatyczna analiza szlaków różnych mutacji pomogła zespołowi ustalić, które z nich należy zbadać jako pierwsze. Mutant został następnie sklonowany i eksprymowany w komórkach w celu zbadania wyników, takich jak jego wpływ na wzrost komórek nowotworowych i szybkość inwazji.
Neoantygeny jako cele immunoterapii
Steven Rosenberg, współpracownik Yarden Samuels, opracował protokoły terapii komórkowej wykorzystującej limfocyty naciekające guz (TIL) lub białe krwinki do leczenia guzów litych. Pomimo obiecujących wyników nie było jasne, jakie spektrum antygenów jest celem tych limfocytów.
W ramach projektu MEL-Interactions znaleziono ważne dowody na to, iż TIL celują nie tylko w antygeny związane z nowotworem, ale także w neoantygeny związane z nowotworem – białka powstające w wyniku mutacji i przenoszone przez same guzy.
Zespół Samuels zidentyfikował biorące w tym udział neoantygeny i jako pierwszy wykorzystał immunopeptydomikę do identyfikacji prezentowanych neoantygenów, które wywołałyby odpowiedź immunologiczną. Po zidentyfikowaniu tych reagujących limfocytów T można sklonować receptor swoisty dla tego neoantygenu.
– jeżeli uda nam się zaprojektować limfocyty T tak, aby rozpoznawały neoantygen na komórce docelowej, wówczas immunoterapia okaże się skuteczniejsza niż obecny wskaźnik odpowiedzi w czerniaku skóry, wynoszący 20–40 proc. – twierdzi Samuels.
Spersonalizowane leczenie raka
Prace zespołu mają zastosowanie do wielu nowotworów, a cele neoantygenowe zostały już zidentyfikowane między innymi dla raka stercza, piersi i jelita grubego.
Podczas tworzenia biblioteki inhibitorów lub narzędzi immunoterapii dla spersonalizowanych celów leczenia, projekt wykazał, jak wartościowe są badania mutacji zarówno o niskiej, jak i wysokiej częstości występowania.
Pozostają jednak pytania, na które nie ma odpowiedzi. – Nie jest jasne, które zmutowane białka napędzają proces nowotworowy, a nie po prostu mu towarzyszą. Nie każdy neoantygen jest też dobrym celem. przez cały czas musimy znaleźć sposoby na wywołanie prezentacji neoantygenów w nowotworach z niskim poziomem mutacji, aby stworzyć cele leczenia — zauważa Samuels.
