Naukowcy z Uniwersytetu w Göteborgu przeprowadzili badanie, aby sprawdzić, czy tirzepatyd, substancja czynna leku Mounjaro, może być skuteczny w terapii zaburzeń związanych z używaniem alkoholu.
Tirzepatyd – substancja czynna Mounjaro
Tirzepatyd jest nowoczesnym lekiem stosowanym w terapii cukrzycy typu 2 oraz otyłości. Z chemicznego punktu widzenia to długo działający, podwójny agonista receptorów polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy (GIP) oraz glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Mechanizm jego działania opiera się na naśladowaniu efektów endogennych hormonów inkretynowych (GIP i GLP-1). Regulują one gospodarkę węglowodanową oraz kontrolę łaknienia.
Tirzepatyd zwiększa wrażliwość komórek β trzustki na glukozę oraz nasila wydzielanie insuliny w sposób zależny od jej stężenia we krwi. Dodatkowo wpływa na ośrodkową regulację apetytu, zwiększając uczucie sytości i pełności oraz zmniejszając odczuwanie głodu. W konsekwencji prowadzi to do redukcji spożycia pokarmu, masy ciała oraz masy tkanki tłuszczowej.
W ostatnich latach hormony osi jelitowo–mózgowej są rozważane jako obiecujące cele terapeutyczne w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (alcohol use disorder, AUD). Wykazano, iż poprzez modulację aktywności ośrodków nagrody w mózgu mogą one ograniczać spożycie alkoholu, prawdopodobnie poprzez osłabienie jego adekwatności wzmacniających. W związku z tym tirzepatyd, jako podwójny agonista receptorów GIP i GLP-1, również może stanowić potencjalnego kandydata do terapii zaburzeń alkoholowych.
Tirzepatyd w terapii zaburzeń związanych z używaniem alkoholu – opis badania
Badania przeprowadzono na myszach i szczurach obu płci. Wykorzystano grupy gryzoni wykazujące podatność na działanie alkoholu oraz modulację przez hormony jelitowe. Zwierzęta utrzymywano w standaryzowanych warunkach środowiskowych, w kontrolowanej temperaturze oraz przy ustalonym cyklu światło–ciemność, z nieograniczonym dostępem do pokarmu i wody. Alkohol podawano dootrzewnowo lub w postaci 20% roztworu przeznaczonego do dobrowolnego spożycia. Tirzepatyd aplikowano podskórnie 30 minut przed rozpoczęciem testów behawioralnych.
Wpływ tirzepatydu oceniano w różnych testach behawioralnych związanych z działaniem nagradzającym alkoholu oraz wzorcami jego spożycia. Badano ogólną aktywność ruchową zwierząt, aby sprawdzić, czy lek wpływa na ich lokomocję po podaniu alkoholu. W teście warunkowej preferencji miejsca oceniano, czy tirzepatyd zmienia wybór środowiska kojarzonego z przyjemnym działaniem alkoholu. Dodatkowo zastosowano modele dobrowolnego spożycia alkoholu, w tym model picia przerywanego, efekt deprywacji alkoholowej jako model nawrotu po okresie abstynencji oraz model „drinking in the dark”, odzwierciedlający epizodyczne, intensywne picie alkoholu.
Aby lepiej zrozumieć mechanizmy działania leku, przeprowadzono badania, które pozwoliły zmierzyć poziom dopaminy w jądrze półleżącym po spożyciu alkoholu. Wykonano również badania elektrofizjologiczne, aby ocenić aktywność neuronów w różnych częściach mózgu 24 godziny po podaniu tirzepatydu. Analiza proteomiczna umożliwiła zidentyfikowanie zmian w białkach mózgu oraz w szlakach molekularnych, które mogą być modyfikowane przez lek. Ponadto przeprowadzono badania biochemiczne krwi i wątroby, w tym oznaczenie poziomu trójglicerydów w wątrobie oraz markerów stanu zapalnego we krwi, które często nasilają się przy przewlekłym spożyciu alkoholu.
Tirzepatyd ogranicza spożycie alkoholu
Wyniki badania wykazały, iż tirzepatyd wywierał istotny wpływ na funkcjonowanie mózgu u zwierząt. Lek całkowicie tłumił pobudzenie ruchowe, które normalnie obserwuje się u myszy po spożyciu alkoholu. Ponadto, tirzepatyd eliminował kojarzenie przyjemności z alkoholem. Gryzonie przestały wybierać miejsca wcześniej związane z nagradzającym działaniem alkoholu. Co istotne, efekt ten utrzymywał się choćby po 14 dniach przerwy. Sugeruje to, iż lek osłabia utrwalone wspomnienia związane z „przyjemnością” picia. Badanie wykazało ponadto, iż tirzepatyd znacząco ogranicza wyrzut dopaminy w jądrze półleżącym po spożyciu alkoholu.
Tirzepatyd zmniejszał również dobrowolne spożycie alkoholu u zwierząt obu płci, przy czym wyższe dawki wywoływały silniejszy efekt. Jednocześnie gryzonie chętniej piły wodę. W modelu epizodycznego, intensywnego picia alkoholu („binge drinking”) tirzepatyd znacząco ograniczał takie zachowania. Ponadto, w testach symulujących nawrót po okresie abstynencji lek całkowicie zapobiegał powrotowi do intensywnego spożycia alkoholu.
Długotrwałe podawanie tirzepatydu przyniosło także korzyści metaboliczne i zdrowotne wykraczające poza samo ograniczenie spożycia alkoholu. Zwierzęta straciły około 8–9% masy ciała, głównie tkanki tłuszczowej, przy zachowaniu masy mięśniowej. Zaobserwowano zmniejszenie masy wątroby oraz ilości odłożonych w niej trójglicerydów. Dodatkowo spadł poziom białek zapalnych we krwi, w tym IL‑6 i TNFα, które w przewlekłym spożyciu alkoholu przyczyniają się do uszkodzeń organizmu.
Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie eBioMedicine.
