Jak czytamy na stronie internetowej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, uzyskano pozytywne wyniki badań przedklinicznych projektu „Rozszyfrowanie «kodu nukleosomalnego» zmian dostępności chromatyny w komórkach nowotworu mózgu w odpowiedzi na terapię epigenetyczną dotyczącego rozlanych glejaków śródmózgowia”.
Został on zrealizowany we współpracy z naukowcami z Polski, Kanady, USA i Szwajcarii, a finansowany był m.in. przez Narodowe Centrum Nauki. Wyniki badań opublikowano w najnowszym numerze pisma „Cell Reports” (IF 9.995). Kierownikiem projektu jest dr hab. Jakub Mieczkowski, prof. uczelni, zatrudniony w Międzynarodowej Agendzie Badawczej GUMed.
Glejaki śródmózgowia – skomplikowany rodzaj dziecięcego nowotworu
Rozlane glejaki śródmózgowia (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma – DIPG) są szczególnie skomplikowanym rodzajem dziecięcego nowotworu mózgu. Tym, co sprawia, iż są wyjątkowo trudne w leczeniu, jest ich lokalizacja – rosną wśród ważnych struktur, które kontrolują funkcje takie jak oddychanie czy bicie serca.
– Cechą charakterystyczną tych nowotworów jest naciekanie na otaczające tkanki, co sprawia, iż ich chirurgiczne usunięcie jest prawie niemożliwe – wyjaśnia prof. Jakub Mieczkowski. – Niestety, pacjenci z DIPG mają bardzo złe rokowania, z przeżyciem mierzonym w miesiącach, co podkreśla pilną potrzebę skutecznych opcji leczenia – dodaje.
U ponad 80 proc. pacjentów z DIPG występuje mutacja w białku histonowym o nazwie H3.3, powodująca zastąpienie określonego aminokwasu (lizyny) metioniną w pozycji 27 (H3.3K27M). Białka histonowe łączą się z łańcuchem DNA i w ten sposób odgrywają kluczową rolę w regulacji ekspresji genów. Charakterystyczna dla DIPG mutacja H3.3K27M zakłóca prawidłowe funkcjonowanie komórek, prowadząc do niekontrolowanego wzrostu guza.
Krok naprzód w zrozumieniu złożoności glejaków
– Wyniki przeprowadzonych przez nas badań stanowią krok naprzód w zrozumieniu złożoności glejaków u dzieci. Choć nie pozwalają jeszcze na wprowadzenie nowej terapii, badanie to rzuca nowe światło na potencjalne ścieżki terapeutyczne dla przeciwdziałania mutacji H3.3K27M. Przyczynia się ono do szerszej rozmowy na temat doskonalenia strategii leczenia guzów nowotworowych mózgu u dzieci – tłumaczy prof. Mieczkowski.
Jedną z potencjalnych możliwości terapii DIPG jest stosowanie inhibitorów deacetylaz histonów (HDAC), co było przedmiotem badań zespołu naukowców. Zadaniem deacetylaz histonów jest m.in. modyfikowanie histonów na pozycji 27 i przez to wpływ na funkcjonowanie komórki. Testowane inhibitory HDAC hamują fizjologiczny proces modyfikowania histonów, co w komórkach nowotworowych daje możliwości terapeutyczne.
W ramach przeprowadzonych analiz badano wpływ inhibitora deacetylaz histonów, SB939 na poziomy białka H3.3K27M w komórkach DIPG. Inhibitor ten nie był wcześniej badany w kontekście tego rodzaju nowotworów dziecięcych. W badaniach zaobserwowano znaczne obniżenie poziomów białka H3.3K27M w komórkach nowotworowych po zastosowaniu inhibitora SB939. Kompleksowa analiza epigenetyczna po potraktowaniu komórek inhibitorem SB939 wyjaśniła specyficzne lokalizowanie się zmutowanego wariantu histonu H3K27M na łańcuchy DNA i związaną z tym regulację ekspresji genów.
Nowe ścieżki terapeutyczne w leczeniu glejaków u dzieci
– Dodatkowo uzyskane przez nas wyniki pozwalają na rozwój nowych ścieżek terapeutycznych, gdyż obecność innego typu histonu – H2A.Z – sprawia, iż utrata zmutowanego białka przebiega płynniej. Mówiąc prościej, nasze badanie wykazało, iż gdy próbujemy obniżyć poziom zmutowanego białka dzięki SB939, obecność określonego typu histonu – H2A.Z – wydaje się pomagać w skuteczniejszym działaniu tego procesu. Zrozumienie tych interakcji ma najważniejsze znaczenie dla opracowania lepszych strategii leczenia tych trudnych dziecięcych guzów mózgu – wyjaśnia prof. Mieczkowski.
Uzyskane pozytywne wyniki badań przedklinicznych dają podstawę do dalszych analiz ich skuteczności i bezpieczeństwa w badaniach in vivo.
.
