Najnowsze badania genetyczne coraz wyraźniej pokazują, iż pojedyncze, rzadkie mutacje mogą mieć wyjątkowo silny wpływ na ryzyko rozwoju chorób psychicznych. Wśród nich szczególnie wyróżnia się gen GRIN2A, którego uszkodzenia okazują się znacznie bardziej znaczące, niż dotąd sądzono. Najnowsze badanie analizuje rzadkie warianty tego genu, wykazując ich ścisły związek z szerokim spektrum zaburzeń psychicznych, w tym ze schizofrenią.
Co powoduje zaburzenia psychiczne?
Choroby psychiczne, takie jak zaburzenia lękowe, depresja czy schizofrenia, są bardzo powszechne i stają się coraz większym obciążeniem dla systemu ochrony zdrowia. Mimo intensywnych badań wciąż nie znamy w pełni ich molekularnych i genetycznych przyczyn. Wiadomo jednak, iż większość z nich ma charakter poligeniczny. Oznacza to, iż ryzyko zaburzenia wynika z działania tysięcy częstych wariantów genetycznych, z których każdy ma niewielki wpływ. Istnieją jednak również rzadkie warianty genetyczne, takie jak tzw. warianty null (wyłączające działanie genu). Znacznie mocniej zwiększają one ryzyko choroby, choć występują o wiele rzadziej. Do tej pory udało się zidentyfikować tylko kilka genów lub dużych zmian chromosomalnych o tak silnym oddziaływaniu.
Jednym z takich genów jest GRIN2A, kodujący podjednostkę receptora NMDAR. Dotychczas kojarzono go głównie z padaczką oraz zaburzeniami rozwojowymi. Najnowsze badania pokazały jednak, iż warianty null w GRIN2A niosą ze sobą bardzo wysokie ryzyko schizofrenii.
Choroby psychiczne a mutacje genu GRIN2A.
W omawianym badaniu naukowcy wykorzystali duży rejestr osób z mutacjami GRIN2A. Chcieli sprawdzić, jak często i jakie rodzaje zaburzeń psychicznych pojawiają się u tych osób. Autorzy badania skontaktowali się z lekarzami prowadzącymi łącznie 235 pacjentów z patogennymi wariantami genu GRIN2A. Poproszono ich o przekazanie informacji dotyczących wieku, płci oraz występowania zaburzeń psychicznych, w tym zaburzeń lękowych, nastroju, psychotycznych, osobowości oraz odżywiania.
W analizie uwzględniono ostatecznie 121 osób, po wcześniejszym wykluczeniu przypadków z niepewnymi rozpoznaniami klinicznymi. Patogenne warianty genu GRIN2A podzielono na dwie kategorie: warianty zmiany sensu (warianty missense), które prowadzą do modyfikacji struktury białka GluN2A, ale nie eliminują jego funkcji, oraz warianty zerowe (warianty null), skutkujące całkowitą utratą umiejętności produkcji funkcjonalnego białka.
Dla porównania częstości występowania zaburzeń psychicznych wykorzystano dane populacyjne z FinRegistry. Jest to ogólnokrajowa fińska kohorta zdrowotna obejmująca dane od 1998 roku.
Gen GRIN2A a ryzyko zaburzeń psychicznych
Badanie wykazało, że mutacje całkowicie wyłączające funkcję genu GRIN2A (tzw. warianty null) znacząco zwiększają ryzyko rozwoju różnych zaburzeń psychicznych. Obejmuje to nie tylko schizofrenię, ale także zaburzenia nastroju i lękowe. W tej grupie zaburzenia psychiczne stwierdzono u 23 z 84 osób (27%). Co istotne, u wielu pacjentów pierwsze objawy pojawiały się bardzo wcześnie, już w dzieciństwie lub okresie dojrzewania, znacznie wcześniej niż w populacji ogólnej. Dane porównawcze z fińskiej bazy FinRegistry potwierdziły, iż u nosicieli wariantów null zaburzenia psychiczne występują znacznie częściej. Pojawiają się również w młodszym wieku. Przykładowo ryzyko zaburzeń psychotycznych było aż 87 razy wyższe w wieku 0–12 lat.
Warianty GRIN2A typu missense, które jedynie modyfikują działanie białka, wiążą się natomiast z dużo niższym ryzykiem. Zaburzenia psychiczne w tej grupie występowały jedynie u 2 z 37 osób (około 5%).
Naukowcy porównali także częstość zaburzeń psychicznych u osób z mutacjami GRIN2A i padaczką z danymi z innych grup osób chorujących na epilepsję. Analiza wykazała, iż w przypadku wariantów null istniała wyraźna zależność: im wcześniej ustępowała padaczka, tym wcześniej pojawiały się zaburzenia psychiczne. U 58% pacjentów problemy psychiczne zaczynały się już po zakończeniu epizodów padaczkowych. Sugeruje to, iż zaburzenia psychiczne nie są jedynie konsekwencją padaczki, ale stanowią odrębną, kluczową manifestację związaną z dysfunkcją genu GRIN2A.
Znamy przyczyny zaburzeń psychicznych?
W badaniu odnotowano, iż u czterech osób z patogennymi wariantami GRIN2A zastosowanie L-seryny, czyli związku wzmacniającego aktywność receptora NMDAR, wiązało się z poprawą funkcjonowania neuropsychiatrycznego. Choć są to obserwacje wstępne, wskazują one na potencjał terapii ukierunkowanych na wzmocnienie sygnalizacji glutaminergicznej jako możliwych, spersonalizowanych metod leczenia zaburzeń psychicznych związanych z deficytem GRIN2A.
Wyniki te mają znaczenie wykraczające poza analizowaną populację. Warianty GRIN2A typu null stanowią pierwszą zidentyfikowaną monogenową przyczynę szerokiego spektrum wczesnych zaburzeń psychicznych. Fakt ten otwiera nowe kierunki badań nad ich etiologią. Autorzy podkreślają, iż diagnostyka genetyczna powinna być poważnie rozważana u pacjentów z wczesnym początkiem objawów psychiatrycznych. Podobnie od lat praktykuje się to w przypadku padaczki.
Badanie opublikowane w czasopiśmie Molecular Psychiatry stanowi istotny krok w kierunku lepszego zrozumienia biologicznych mechanizmów zaburzeń psychicznych. Wyniki otwierają również możliwości rozwoju bardziej precyzyjnych i skutecznych metod terapeutycznych.
