Rola mutacji promotora TERT w ocenie rokowania u pacjentów z oponiakami

Oponiaki, najczęstsze nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, cechują się znaczną heterogennością kliniczną i molekularną. Wraz z rozwojem badań nad biomarkerami, mutacja promotora telomerazy (TERTp) została włączona do klasyfikacji WHO jako wyznacznik nowotworów o wyższym stopniu złośliwości (WHO 3).

Dotychczasowe badania sugerowały jej istotną rolę prognostyczną, jednak nie było jasne, czy sama mutacja TERTp wystarcza do predykcji agresywnego przebiegu choroby, czy też jej wpływ zależy od współistniejących zmian molekularnych.

Wprowadzenie markerów molekularnych do klasyfikacji guzów mózgu WHO z 2021 r. stanowiło istotny krok w kierunku bardziej precyzyjnego podejścia diagnostyczno-terapeutycznego. Szczególną uwagę poświęcono mutacji promotora TERT oraz homozygotycznej utracie CDKN2A/B, uznając je za cechy charakterystyczne dla nowotworów WHO stopnia 3. W przypadku oponiaków, ich znaczenie prognostyczne pozostaje jednak przedmiotem dyskusji, ze względu na ograniczoną liczbę analiz uwzględniających jednocześnie zmienne molekularne, histologiczne i kliniczne.

W omawianym badaniu, przeanalizowano wpływ obecności mutacji TERTp na przeżycie całkowite oraz przeżycie wolne od nawrotu. Dodatkowo oceniono znaczenie towarzyszących zmian, w tym utraty CDKN2A/B oraz zaburzeń liczby kopii chromosomów.

Do badania zakwalifikowano 1492 pacjentów po operacyjnym leczeniu oponiaków. Mutacja TERTp występowała rzadko i była związana z bardziej zaawansowanym wiekiem pacjentów (mediana 67 lat w porównaniu do 59 lat w grupie bez wykrytej mutacji - TERTp-wildtype). Choć pacjenci z mutacją TERTp wykazywali przeżycie 5-letnie porównywalne do pacjentów z guzami WHO stopnia 3 bez tej mutacji, analiza ujawniła znaczną heterogeniczność w obrębie tej grupy. Aż 77,2 proc. oponiaków z mutacją TERTp-mutant wykazywało utratę chromosomu 1p, a 41,4 proc. – utratę CDKN2A/B.

Najistotniejszym czynnikiem pogarszającym rokowanie w tej grupie była utrata CDKN2A/B, która wiązała się z trzykrotnie wyższym ryzykiem zgonu (HR 3,04) oraz ponad pięciokrotnie większym ryzykiem nawrotu (HR 5,22). W przeciwieństwie do tego sama obecność mutacji TERTp nie wpływała istotnie na przeżycie całkowite (HR 1,00) ani wolne od nawrotu (HR 1,17).

Co istotne, część oponiaków z mutacją TERTp prezentowała cechy histologicznie i molekularnie łagodne (np. brak utrat chromosomów 1p, 22q i CDKN2A/B), a ich przebieg kliniczny był korzystny – nie odnotowano nawrotów po całkowitej resekcji, choćby bez radioterapii, w obserwacji trwającej średnio 4,8 roku.

Wyniki tego wieloośrodkowego badania rzucają nowe światło na znaczenie mutacji TERTp w kontekście rokowania oponiaków. Choć mutacja ta została formalnie włączona jako wyznacznik nowotworu WHO stopnia 3, analiza sugeruje, iż jej obecność bez współistniejących zmian molekularnych o niekorzystnym charakterze nie uzasadnia automatycznego przypisania wyższego stopnia złośliwości.

Istnieje realne ryzyko nadrozpoznania i nadmiernego leczenia – w szczególności jeżeli oponiaki z mutacją TERTp o cechach WHO 1 poddane zostaną agresywnemu leczeniu adjuwantowemu. Odpowiednie dostosowanie klasyfikacji WHO, uwzględniające kontekst molekularny i histologiczny, jest zatem kluczowe. Autorzy sugerują, iż największą wartość prognostyczną badanie TERTp ma w przypadku guzów WHO 2 – gdzie obecność mutacji koreluje ze znacząco krótszym czasem do nawrotu, choć nie wpływa na przeżycie całkowite.

Mutacja TERTp nie powinna być interpretowana jako niezależny wyznacznik złośliwości w oponiakach. Jej znaczenie prognostyczne ujawnia się jedynie w obecności innych zmian, takich jak utrata CDKN2A/B czy chromosomów 1p i 22q. Kliniczne podejście do badania TERTp powinno być selektywne i uwzględniać kontekst histologiczny oraz molekularny. W świetle obecnych danych klasyfikacja WHO powinna rozważyć bardziej zniuansowane podejście do interpretacji mutacji TERTp w oponiakach.