Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (atypical hemolytic uremic syndrome – aHUS) zależny od układu dopełniacza to schorzenie wymagające szybkiej diagnozy i leczenia. Rozpoznanie choroby jest dość trudne. Nieleczony lub leczony późno aHUS prowadzi do ciężkiego uszkodzenia nerek i dysfunkcji wielonarządowej. W Polsce od początku 2025 r. pojawiła się możliwość wykonania wysokospecjalistycznych badań laboratoryjnych i genetycznych układu dopełniacza u chorych. Potrzebne są rozwiązania systemowe, które umożliwią szybki dostęp do tej diagnostyki wszystkim polskim ośrodkom nefrologicznym.
Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy to ultrarzadka choroba należąca do grupy mikroangiopatii zakrzepowych (thrombotic microangiopathy – TMA). Ujawnia się poprzez trzy charakterystyczne objawy: niedokrwistość hemolityczną, małopłytkowość, uszkodzenie nerek. aHUS jest jedną z chorób wynikających z nadmiernej aktywacji układu dopełniacza, będącego częścią naszego układu odpornościowego. W odróżnieniu od typowego zespołu hemolityczno-mocznicowego o etiologii infekcyjnej, aHUS ma podłoże genetyczne. Istnieją ponadto inne patomechanizmy, które mogą wywołać podobną konstelację objawów chorobowych, komplikując jeszcze wczesną diagnostykę różnicową.
Jak wskazała prof. dr hab. n. med. Aleksandra Żurowska, kierownik Katedry i Kliniki Pediatrii, Nefrologii i Nadciśnienia Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, rozpoznanie aHUS związanego z zaburzeniami funkcji układu dopełniacza, dla którego istnieje skuteczne leczenie monoklonalnym przeciwciałem anty-C5, jest rozpoznaniem z wykluczenia innych postaci TMA.
– W 2007 r., dopiero po 100 latach od odkrycia układu dopełniacza, pojawił się pierwszy lek, który modyfikuje działanie tego układu. Jego skuteczność spowodowała ogromne zainteresowanie tą grupą leków w leczeniu chorób zarówno genetycznych, jak i immunologicznych. w tej chwili lista leków działających na układ dopełniacza jest coraz dłuższa i prowadzone są liczne próby kliniczne ich wykorzystania w praktyce – powiedziała specjalistka.
Wyzwania kliniczne
– Układ dopełniana podobnie jak układ krzepnięcia jest aktywowany w postaci kaskady. Monoklonalne przeciwciało anty-C5 działa na końcową, proksymalną fazę aktywacji tego układu. Przeciwciała anty-C5, takie jak ekulizumab czy rawulizumab, są podawane najczęściej we wlewach dożylnych. W Polsce ekulizumab od 2018 r. jest dostępny dla pacjentów w ramach programu lekowego dla aHUS – tłumaczyła prof. Aleksandra Żurowska.
Liczba chorych zakwalifikowanych do programu lekowego w latach 2018–2024 wyniosła 193, 161 chorych rozpoczęło leczenie. Co roku aHUS rozpoznaje się u 30 nowych pacjentów w Polsce.
– Nieleczona choroba prowadziła dawniej do ciężkiego uszkodzenia nerek oraz innych narządów. Pacjenci umierali młodo, tracili nerki, nie mogli otrzymać przeszczepu nerki, gdyż choroba nawracała. w tej chwili jest dostępny lek, który natychmiast hamuje dalsze uszkodzenia narządowe i ratuje chorym życie. Zaraz po tym, jak ten lek uzyskaliśmy, okazało się jednak, iż musimy się zmierzyć z masą nowych problemów – przyznała ekspertka.
Zwróciła uwagę, iż nie ma charakterystycznych badań laboratoryjnych, które w pierwszych dniach choroby jednoznacznie potwierdziłyby udział nadmiernej aktywacji układu dopełniacza w patomechanizmie obserwowanej u chorych TMA.
– Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy ma niezwykle skuteczne leczenie, którego efekty widać już na drugi dzień. Niestety, choroba jest bardzo trudna do zdiagnozowania. Nie ma żadnego badania, które potwierdza rozpoznanie, ponieważ jest to rozpoznanie z wykluczenia – wyjaśniła prof. Aleksandra Żurowska.
Diagnostyka
– To choroba o ostrym przebiegu, włączenie leczenia powinno nastąpić w ciągu 48 godzin od rozpoznania – podkreśliła specjalistka.
– Nie mieliśmy żadnego laboratorium wykonującego specjalistyczne badania układu dopełniacza, które mogą wspomóc trudne wstępne rozpoznanie choroby. Początkowo w Polsce nie było żadnego laboratorium, które mogło później potwierdzić tło genetyczne – dodała.
60 proc. chorych z aHUS wykazuje patogenne warianty w genach kodujących białka układu dopełniacza. Do tej pory poznano ok. 600 rożnych wariantów patogennych, które lokalizują się głownie w pięciu genach: CFH, CFI, C3, CFB oraz MCP. Warianty CFH, CFI i MCP, które kodują czynniki regulujące układ dopełniacza, prowadzą do utraty ich funkcji. Z kolei warianty C3 i CFB skutkują nadmierną ich funkcją. Warianty patogenne genów układu dopełniacza wykrywa się specjalnymi panelami NGS, obejmującymi co najmniej pięć wymienionych genów. U części chorych daje to charakterystyczne zmiany w specjalistycznych badaniach układu dopełniacza.
Prof. Aleksandra Żurowska wskazała, iż w diagnostyce przyczyn TMA konieczne są zarówno wysokospecjalistyczne badania laboratoryjne, jak i badania genetyczne. W ostrej fazie choroby potrzebne są badania laboratoryjne, badania genetyczne ze względu na długi czas oczekiwania na wynik są pomocne w określeniu ostatecznego rozpoznania i podjęciu decyzji o długotrwałym leczeniu.
Europejska sieć referencyjna dla rzadkich chorób nerek
Szpital w Gdańsku był pierwszym europejskim ośrodkiem referencyjnym w Polsce, w którym wdrożono zalecenia dotyczące badań układu dopełniacza.
– Mieliśmy wzorce, wiedzieliśmy, w którym kierunku idą najlepsze ośrodki w Europie i jak te wysokospecjalistyczne badania są tam zorganizowane. W naszym ośrodku mamy w tej chwili wyszkolonego, doświadczonego nefrogenetyka – osobę, która bierze udział w tworzeniu europejskich rekomendacji dotyczących wykonywania badań genetycznych w nefrologii. Nie tylko polscy medycy, ale także nasi europejscy koledzy długo borykali się z brakiem wiedzy na temat genetyki rzadkich chorób nerek. w tej chwili wraz z nimi bierzemy udział w tych pracach – mówiła prof. Aleksandra Żurowska.
Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego uzyskało możliwość współpracy z czołowymi laboratoriami, które wykonują badania układu dopełniacza. Prelegentka zaznaczyła, iż takich jednostek na świecie jest niewiele, zwykle jest to jedno laboratorium na cały kraj. Wskazała także na dobrą współpracę z Ministerstwem Zdrowia i Narodowym Funduszem Zdrowia, które wspierały działania zmierzające do tego, aby program leczenia aHUS był prawidłowo opisany i dostosowany do realiów systemu opieki zdrowotnej w naszym kraju z uwagi na bardzo duży koszt leku.
– Zespoły nefrologów dziecięcych i nefrologów osób dorosłych opracowały zalecenia, opierając się początkowo jedynie na wiedzy teoretycznej. Po 7 latach mamy już znacznie głębszy obraz tej choroby i wiemy, co musimy zrobić – stwierdziła prof. Aleksandra Żurowska.
Centrum Badań Układu Dopełniacza
Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy jest jedną z postaci TMA o charakterystycznym patomechanizmie powstania. Interpretacja wyników badań laboratoryjnych oraz badań genetycznych nie jest prosta i wymaga często konsylium lekarskiego w ośrodkach referencyjnych, specjalizujących się w tym schorzeniu. Co istotne, negatywny wynik badania genetycznego nie wyklucza rozpoznania aHUS związanego z dysfunkcją układu dopełniacza.
– Z danych z Systemu Monitorowania Programów Lekowych (SMPT) widać, jakie były trudności z początkowym prawidłowym rozpoznaniem choroby, które trwało choćby do 40 dni od wystąpienia pierwszych objawów. w tej chwili jesteśmy tak zorganizowani, iż w ciężkich przypadkach możemy zakwalifikować chorego w ciągu 48 godzin od zgłoszenia i rozpocząć terapię bardzo wcześnie – powiedziała prof. Aleksandra Żurowska.
Sytuacja diagnostyki aHUS bardzo się zmieniła, kiedy w 2024 r. w Gdańsku powstało Centrum Diagnostyczne Układu Dopełniacza, w którym wykonywane są wysoce specjalistyczne badania laboratoryjne oraz genetyczne dotyczące chorób związanych z układem dopełniacza. Centrum powstało w odpowiedzi na brak dostępu do specjalistycznych badań układu dopełniacza w Polsce.
– Naszym początkowym kierunkiem była szybka diagnostyka. Wprowadziliśmy standardy według zaleceń europejskich, aby móc gwałtownie wykluczyć zakrzepową plamicę małopłytkową (thrombotic thrombocytopenic purpura – TTP) i infekcyjny HUS, czyli dwie najczęstsze przyczyny mikroangiopatii zakrzepowej. Następnie wprowadzaliśmy stopniowo kolejne badania laboratoryjne, w tym genetyczne. w tej chwili jesteśmy w stanie przeprowadzić większość badań układu dopełniacza, które są wykonywane w światowych wysokospecjalistycznych laboratoriach – tłumaczyła prof. Aleksandra Żurowska.
Rutynowe postępowanie diagnostyczne
Specjalistka podkreśliła, iż badanie w kierunku chorób związanych z układem dopełniacza i rozpoznanie choroby niekiedy jest tak skomplikowane, iż wymaga dodatkowych badań naukowych.
– W naszym ośrodku gromadzimy dane laboratoryjne oraz genetyczne chorych, które określają między innymi przebieg choroby i ryzyko jej nawrotu po odstawieniu leczenia – mówiła prof. Aleksandra Żurowska.
– Nie wiemy jeszcze, jaka jest nasza polska populacja genetyczna dla tej ultrarzadkiej choroby. Znamy opisy populacji z kilku państw Europy Zachodniej, gdzie takie rozpoznania przeprowadzono wcześniej. Zbieramy powoli wyniki od 7 lat, czasami musimy weryfikować poprzednie rozpoznania genetyczne, ale jesteśmy pewni, iż niedługo będziemy w stanie określić tło genetyczne tej choroby w Polsce – zapewniła specjalistka.
Postulaty nefrologów
Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy jest przez cały czas chorobą ciężką – wśród osób zakwalifikowanych do leczenia przeciwciałem anty-C5 jedynie 2 proc. miało prawidłową funkcję nerek, pozostali chorzy mieli głębokie uszkodzenia nerek i wymagali dializoterapii.
– Po 12. tygodniach leczenia u 75 proc. chorych odnotowujemy powrót prawidłowej funkcji nerek. Ta terapia absolutnie zmieniła historię naturalną tej dramatycznej choroby. Oczekujemy jednak rozwiązań systemowych, które pomogą nam zorganizować, dopasować i udostępnić innym ośrodkom standardy przeprowadzania badań laboratoryjnych i genetycznych w kierunku chorób związanych z układem dopełniacza. Nie może być tak, iż badania są już dostępne w Polsce, ale lekarze nie mają łatwej drogi do ich wykonania – powiedziała prof. Aleksandra Żurowska.
Ekspertka zaznaczyła, iż duża cześć postulatów środowiska nefrologów, które mają umożliwić klinicystom realizację działań, jest zawarta w Planie dla Chorób Rzadkich.
Na podstawie wykładu prof. Aleksandry Żurowskiej podczas konferencji Choroby Rzadkie – Problemy Nie Tylko Systemowe (9 maja, Warszawa).
Tekst pochodzi z „Kuriera Medycznego” 4/2025.
Powiązane
AI na podstawie analizy USG przewidzi czas narodzin
Polecane
Na czym polega operacja usunięcia zaćmy?
Dramat nad Jeziorem Piaseczno. Dziecko zniknęło pod wodą
