Firma Biogen ogłosiła kolejne pozytywne wyniki badania klinicznego fazy 2 nad litifilimabem w leczeniu skórnej postaci tocznia rumieniowatego (CLE). Rezultaty ogłoszone podczas dorocznego Kongresu Amerykańskiej Akademii Dermatologii wykazują znaczącą redukcję aktywności zmian skórnych
• W badaniu klinicznym fazy 2 AMETHYST litifilimab osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy, którym była redukcja aktywności choroby u osób żyjących z CLE w 16. tygodniu. U większego odsetka uczestników otrzymujących litifilimab uzyskano stan skóry wolnej lub niemal całkowicie wolnej od zmian chorobowych.
• Po opublikowaniu pozytywnych wyników fazy 2 badania LILAC litifilimab pozostaje jedynym lekiem w kilku badaniach klinicznych nad CLE wykazującym spójne, korzystne wyniki skuteczności. W przypadku dopuszczenia do obrotu litifilimab mógłby być pierwszą terapią celowaną w tej chorobie.
• CLE to ciężka choroba autoimmunologiczna, która może prowadzić do powstawania trwałych blizn oraz zmian skórnych istotnie wpływających na wygląd i jakość życia pacjentów.
Firma Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB) ogłosiła pozytywne wyniki badania fazy 2 prowadzonej w ramach badania AMETHYST (część A) dotyczącej stosowania litifilimabu u osób ze skórną postacią tocznia rumieniowatego (Cutaneous Lupus Erythematosus, CLE).
Litifilimab to humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 (mAb) ukierunkowane na antygen 2 komórek dendrytycznych krwi (BDCA2), które ma potencjał stać się pierwszą innowacyjną terapią dopuszczoną do obrotu w leczeniu CLE po raz pierwszy od 70 lat. W części A badania AMETHYST oceniano skuteczność i bezpieczeństwo litifilimabu do tygodnia 24., odnotowując spadek aktywności zmian skórnych w oparciu o szereg różnych wskaźników. Wyniki pozostają spójne z pozytywnymi rezultatami uzyskanymi we wcześniejszym badaniu fazy 2 LILAC opublikowanymi w czasopiśmie The New England Journal of Medicine.
– Dysponujemy dzisiaj spójnymi wynikami z badań fazy 2 nad litifilimabem, które pokazują istotny spadek aktywności zmian skórnych w CLE. To istotny moment w tym programie badań. Rezultaty są bardzo obiecujące i wspierają potencjał wprowadzenia litifilimabu dla pacjentów ze skórną postacią tocznia rumieniowatego – chorobą, dla której w chwili obecnej brak jest dopuszczonych do obrotu terapii celowanych oraz istnieją istotne niezaspokojone potrzeby medyczne – powiedział dr n. med. Joseph F. Merola, profesor i kierownik Kliniki Dermatologii oraz Profesor Chorób Wewnętrznych w Ośrodku Chorób Reumatycznych Południowo-Zachodniego Centrum Medycznego Uniwersytetu Teksańskiego (UT Southwestern Medical Center). – Te ustalenia, wraz z przyznaniem przez FDA statusu terapii przełomowej, pokazują potencjał, jaki w przypadku dopuszczenia do obrotu, może dawać litifilimab pacjentom żyjącym z tą niełatwą chorobą. Oprócz wyników dotyczących skuteczności litifilimab wykazał również profil bezpieczeństwa zgodny z rezultatami wcześniejszych badań. Co istotne, do badania celowo włączono populację reprezentatywną w skali globalnej odzwierciedlającą zróżnicowane postaci CLE, w tym liczną grupę pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią choroby w chwili rozpoczęcia badania.
Skórna postać tocznia rumieniowatego (CLE) to choroba o złożonym i heterogennym przebiegu, dotykająca miliony osób na całym świecie. W chwili obecnej brak jest terapii celowanych zatwierdzonych do jej leczenia.
AMETHYST to trwające, sekwencyjne, dwuetapowe, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane i kontrolowane placebo badanie, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo litifilimabu w porównaniu z placebo u uczestników z CLE o różnym stopniu nasilenia. Uczestnicy są losowo przydzielani do grupy otrzymującej podskórnie litifilimab w połączeniu ze standardowym postępowaniem leczniczym (SoC) lub placebo podawane co cztery tygodnie w skojarzeniu z SoC. Wszyscy uczestnicy będą otrzymywali litifilimab w trakcie 28-tygodniowego wydłużonego okresu leczenia, od tygodnia 24. do tygodnia 48.
Ogłaszane wyniki pochodzą z podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania fazy 2 AMETHYST (część A) obejmującej okres od 0 do 24. tygodnia. Kobiety stanowiły 74 proc. uczestników badania, a 33 proc. uczestników reprezentowało populacje inne niż biała. Taki rozkład demograficzny pozostaje spójny z epidemiologią CLE – chorobą, która zdecydowanie częściej występuje u kobiet oraz w grupach zróżnicowanych etnicznie i rasowo. Faza 3 badania przez cały czas trwa, a wyniki pozostają zanonimizowane.
W części A badania AMETHYST osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując, iż litifilimab powodował statystycznie istotne, tj. o 11,8 proc. większe, zmniejszenie aktywności choroby u osób z CLE (95-procentowy przedział ufności [CI]: 1,39–22,27; p < 0,05), mierzonej wynikiem 0–1 dla rumienia (brak/niemal całkowity brak) w Zrewidowanej Globalnej Skali Oceny Aktywności skórnej postaci tocznia rumieniowategon wg badaczy (Cutaneous Lupus Activity Investigators’ Global Assessment Revised, CLA-IGA-R) w tygodniu 16., w porównaniu z placebo (14,7 proc. w stosunku do 2,9 proc.). Ponieważ w części A drugorzędowych punktów końcowych, w tym wymienionych poniżej, nie skorygowano pod kątem wielokrotności, nie można formalnie wykazać ich istotności statystycznej.
Niemniej jednak stosowanie litifilimabu wiązało się z szybką i utrzymującą się poprawą w aktywności zmian skórnych, z różnicą w stosunku do placebo obserwowaną już w tygodniu 4. (19,3 proc. w stosunku do 5,5 proc.; Δ = 13,8; CI: 1,19, 26,46) mierzoną Wskaźnikiem Obszaru i Stopnia Nasilenia Zmian Skórnych w skórnej postaci tocznia rumieniowatego – CLASI-50 (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index Activity-50) do tygodnia 24. (40,8% w stosunku do 21%; Δ = 19,8; CI: 1,46, 38,15).
Zgodnie z oceną według CLASI-50 przeprowadzoną w tygodniu 24. u większej liczby uczestników otrzymujących litifilimab osiągnięto odpowiedź w porównaniu z grupą placebo. Odpowiedzi CLASI-50 i CLASI-70 określa się jako, odpowiednio, 50- i 70-procentową poprawę w wyniku w CLASI-A w stosunku do wartości wyjściowej. Ponadto, w tygodniu 24., w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, co szósty uczestnik przyjmujący litifilimab osiągnął w CLASI wynik 0–3, określany jako brak aktywności choroby lub jej minimalny poziom (16,3 proc. w porównaniu z 0 proc.; różnica = 16,3; CI: 7,07–25,62), podczas gdy w grupie placebo nie odnotowano takich przypadków.
W części A badania AMETHYST litifilimab był ogólnie dobrze tolerowany, a profil tolerancji był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym w zakończonych badaniach, w tym w badaniu 2 fazy LILAC. W okresie 24 tygodni zdarzenia niepożądane (AE) odnotowano u 74,6 proc. (44/59) i 64,7 proc. (22/34) uczestników otrzymujących odpowiednio litifilimab i placebo. Większość AE miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Poważne zdarzenia niepożądane zgłoszono u 6,8 proc. (4/59) uczestników w grupie litifilimabu i 2,9 proc. (1/34) uczestników w grupie placebo.
– Skórna postać tocznia rumieniowatego nie tylko pozostawia blizny. Może także wywierać głęboki wpływ na stan emocjonalny i sytuację społeczną osób, które żyją z tą chorobą. Wobec braku zatwierdzonych celowanych terapii modyfikujących przebieg choroby, opcje dostępne dla pacjentów z CLE są mocno ograniczone – powiedział dr n. med. Daniel Quirk, globalny dyrektor medyczny w firmie Biogen. – Cieszymy się z wyników dwóch badań, w których litifilimab był dobrze tolerowany a jego stosowanie wiązało się z poprawą zmian skórnych w reprezentatywnej populacji. Dają nam one motywujący impuls do prowadzenia programu badań fazy 3. Prace prowadzone przez firmę Biogen w obszarze tocznia, w tym w szczególności w CLE, to dowód na zaangażowanie firmy w walkę z chorobami, w przypadku których opcje są ograniczone albo ich brak.
Informacje o badaniu AMETHYST
AMETHYST to dwuczęściowe, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, randomizowane badanie Fazy 2/3 oceniające skuteczność i bezpieczeństwo litifilimabu w odniesieniu do placebo. Celem badania jest ocena skuteczności litifilimabu u uczestników z podostrą skórną postacią tocznia rumieniowatego (SCLE) i/lub z przewlekłą skórną postacią tocznia rumieniowatego (CCLE), którzy pozostają oporni na terapię lekami przeciwmalarycznymi lub jej nie tolerują.
Fazy 2 i 3 badania będą trwały po 52 tygodnie każda. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy, która będzie leczona litifilimabem podawanym podskórnie lub do grupy otrzymującej placebo co cztery tygodnie przez 20 tygodni, z dawką dodatkową w tygodniu 2. Wszyscy uczestnicy będą otrzymywali litifilimab w trakcie 28-tygodniowego wydłużonego okresu leczenia, od tygodnia 24. do tygodnia 48. Więcej informacji o badaniu AMETHYST (NCT05531565) jest dostępne pod linkiem clinicaltrials.gov.
Informacje o litifilimabie (BIIB059)
Litifilimab (znany jako BIIB059) został wynaleziony i opracowany przez naukowców firmy Biogen. Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 (mAb) ukierunkowane na BDCA2, badane jako potencjalna terapia w toczniu rumieniowatym układowym (SLE) oraz w skórnej postaci tocznia rumieniowatego (CLE).
BDCA2 to receptor występujący głównie na jednej z podgrup ludzkich komórek odpornościowych, tj. na plazmacytoidalnych komórkach dendrytycznych (pDC). Wykazano, iż wiązanie litifilimabu z BDCA2 zmniejsza wytwarzanie przez komórki pDC cząsteczek prozapalnych, w tym interferonu typu I (IFN-I), a także innych cytokin i chemokin [1, 2]. Uznaje się, iż te mediatory prozapalne odgrywają istotną rolę w patogenezie tocznia układowego i skórnego.
Litifilimab jest lekiem badanym, który nie uzyskał jeszcze dopuszczenia do obrotu przez żaden organ regulacyjny, a jego bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały dotychczas potwierdzone.
Informacje o skórnej postaci tocznia rumieniowatego (CLE)
CLE, czyli jedna z postaci tocznia, to ciężka przewlekła autoimmunologiczna choroba skóry, która może przebiegać z objawami ogólnoustrojowymi lub bez nich. Osoby z CLE często doświadczają takich objawów jak wysypka, ból, swędzenie i nadwrażliwość na światło. U chorych występują również uszkodzenia skóry, które z czasem mogą się pogarszać i powodować nieodwracalne blizny, łysienie oraz zaburzenia pigmentacji, prowadzące do trwałych zmian wyglądu skóry i znacząco wpływające na jakość życia [3, 4, 5, 6]. w tej chwili brak jest terapii celowanych dopuszczonych do obrotu w leczeniu CLE, a ostatni lek zatwierdzono w latach 50. XX wieku.
Bibliografia:
1. Furie R, Werth VP, Merola JF, et al. Monoclonal antibody targeting BDCA2 ameliorates skin lesions in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest. 2019;129(3):1359–1371. doi:10.1172/JCI124466.
2. Pellerin A, Otero K, Czerkowicz JM, et al. Anti-BDCA2 monoclonal antibody inhibits plasmacytoid dendritic cell activation through Fc-dependent and Fc-independent mechanisms. EMBO Mol Med. 2015;7(4):464–476. doi:10.15252/emmm.201404719.
3. Drenkard C, Barbour KE, Greenlund KJ, Lim SS. The Burden of Living With Cutaneous Lupus Erythematosus. Front Med (Lausanne). 2022 Aug 8;9:897987. doi: 10.3389/fmed.2022.897987. PMID: 36017007; PMCID: PMC9395260.
4. Ogunsanya ME, Brown CM, Lin D, et al (2018). Understanding the disease burden and unmet neds among patients with cutaneous lupus erythematosus: A qualitative study. Int J Womens Dermatol. 4(3):152-158. Ogunsanya ME, Brown CM, Lin D, et al (2018). Understanding the disease burden and unmet needs among patients with cutaneous lupus erythematosus: A qualitative study. Int J Womens Dermatol. 4(3):152–158.
5. Ogunsanya ME, Cho SK, Hudson A, Chong, BF (2019). Validation and reliability of a disease-specific quality of life measure in patients with cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol. 180(6):1430-1437. Ogunsanya ME, Cho SK, Hudson A, Chong, BF (2019). Validation and reliability of a disease-specific quality of life measure in patients with cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol. 180(6):1430–1437.
6. Drenkard C, Parker S, Aspey LD, Gordon C, Helmick CG, Bao G, Lim S. Racial Disparities in the Incidence of Primary Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus in the Southeastern US: The Georgia Lupus Registry. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019 Jan;71(1):95–103. doi: 10.102/acr.23578. PMID: 2969194; PMCID: PMC6193862.
