Naukowcy twierdzą, iż w tej chwili opracowywane terapie choroby Stargardta opierają się na czterech ścieżkach leczenia. Źródło obrazu: ©Electro Unicorn – stock.adobe.com
Firma Alkeus Pharmaceuticals Inc ogłosiła niedawno tymczasowe wyniki badania TEASE-3 dotyczącego gildeuretynolu (ALK-001), które wykazało, iż leczenie zatrzymuje postęp wczesnego stadium choroby Stargardta na okres do 6 lat. Jak dotąd u trzech nastolatków włączonych do badania TEASE-3 w trakcie leczenia nie wystąpiły objawy ani progresja choroby. U jednego pacjenta taki stan utrzymuje się od 2 lat, u dwóch pacjentów od 6 lat.
Jest to przełomowe wydarzenie, ponieważ choroba Stargardta, która zwykle zaczyna powodować objawy wzrokowe w dzieciństwie, ale może zacząć pojawiać się u dorosłych, jest dziedziczną mutacją genetyczną, która do tej pory nieubłaganie postępowała w kierunku utraty wzroku i ślepoty z powodu gromadzenia się materiału w oku. Siatkówka oka. Doktor medycyny Michael B. Gorin wyraził zachętę wynikami różnych badań TEASE.
Gildeuretynol
Gildeuretinol to nowa cząsteczka, którą firma opisuje jako wyspecjalizowaną formę deuterowanej witaminy A, której zadaniem jest zmniejszenie dimeryzacji witaminy A bez zakłócania widzenia. W chorobie Stargardta zaburzenia widzenia są spowodowane mutacją w genie ABCA4 gen, ponieważ powstałe białko ułatwia gromadzenie się produktów ubocznych, co prowadzi do uszkodzenia siatkówki.
W badaniu TEASE-1 gildeuretynol badano początkowo u 50 pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą Stargardta i stwierdzono, iż spowalnia postęp choroby, ale go nie zatrzymuje, jak w badaniu TEASE-3 dotyczącym choroby we wczesnym stadium.
„To właśnie sprawia, iż wyniki w przypadku wczesnej choroby są tak dramatyczne” – stwierdził Gorin. Dramatyczne zachowanie wzroku u tych młodszych pacjentów podkreśla potrzebę rozważenia wpływu terapii na różnych etapach choroby. Gildeuretynol osiągnął wcześniej określony główny punkt końcowy skuteczności, zmniejszając o 21% tempo wzrostu zmian zanikowych siatkówki
(P
Badanie TEASE-2 jest trwającym, w pełni włączonym, randomizowanym, potrójnie maskowanym i kontrolowanym placebo badaniem, w którym uczestniczy 80 pacjentów z chorobą Stargardta. Według komunikatu prasowego spółki najważniejsze dane mają zostać opublikowane w 2025 r.
Firma zauważyła, iż TEASE-3, pierwsze badanie kliniczne dotyczące wczesnego stadium choroby Stargardta, jest otwartym badaniem dotyczącym gildeuretynolu. Uczestnicy mieli wczesne oznaki choroby widoczne w obrazowaniu siatkówki, ale nie zaczęli odczuwać objawów utraty wzroku. Pacjentów poddano obrazowaniu autofluorescencji dna oka i wykorzystano inne kryteria oceny wyniku, aby ocenić stopień, w jakim lek wpływa na postęp choroby. Oceniano progresję z roku na rok, a także porównano wiekowo z nieleczonym rodzeństwem każdego uczestnika z chorobą Stargardta i identycznymi mutacjami.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania TEASE-3 jest miara progresji po pierwszych 2 latach leczenia. Po początkowym 2-letnim leczeniu pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie gildeuretynolu przez dłuższy okres. Do badania TEASE-3 włączono dotychczas łącznie pięciu pacjentów, u których w trakcie leczenia nie wystąpiły żadne oznaki progresji choroby. TEASE-3 jest otwartym badaniem kontynuacyjnym. Gildeuretynol otrzymał od amerykańskiej FDA status leku przełomowego i leku sierocego.
Utrata wzroku w chorobie Stargardta
Teoria utraty wzroku w chorobie Stargardta opiera się na dużej mutacji ABCA4 gen kodujący cząsteczkę lub białko uważane za flippazę przenoszącą witaminę A z jednego przedziału komórkowego do drugiego w celu ponownego przetworzenia i recyklingu, wyjaśnił Gorin.
W przypadku braku lub niedostatecznej aktywności białka witamina A gromadzi się w komórkach, a następnie tworzy toksyczny produkt, widoczny na obrazach jako materiał fluorescencyjny. Ta akumulacja następnie uruchamia układ dopełniacza, który atakuje komórki, powodując śmierć komórek nabłonkowych i fotoreceptorów oraz utratę wzroku w wyniku lipofuscyny.
Biorąc pod uwagę tę teorię utraty wzroku, opracowywane terapie opierają się na czterech drogach leczenia: zmniejszeniu ilości witaminy A wchłanianej przez fotoreceptory do bezpieczniejszego poziomu, zapewnieniu zmodyfikowanej witaminy A, takiej jak gildeuretinol, dzięki czemu witamina A wymaga więcej energii do reaguje na siebie i nie tworzy toksycznych substancji, wyciąga lipofuscynę z komórek i blokuje aktywację dopełniacza w komórkach oka, aby spowolnić wyzwalanie śmierci komórek. To ostatnie podejście terapeutyczne jest już stosowane w lekach stosowanych w leczeniu atrofii geograficznej związanej ze zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem.
Terapia genowa to kolejne podejście, w ramach którego zmutowane geny można zastąpić lub edytować w oku. Wreszcie badacze opracowują metody rekonstrukcji zewnętrznej siatkówki i nabłonka barwnikowego siatkówki z indukowanych progenitorowych komórek macierzystych wyhodowanych od pacjenta, ale skorygowanych genetycznie tak, aby miały normalne ABCA4 wyrażenie.
Wymagające badanie
Badanie TEASE-3 nie było typowym badaniem, do którego włączono pacjentów dotkniętych chorobą i było wspierane przez FDA. Gorin opowiedział, jak wiele dyskusji toczyło się na temat projektowania badania. Trójka pierwszych dzieci, z których dwoje było jego pacjentami, nie miała żadnych objawów.
„Była to wyjątkowa sytuacja i szansa, w której do badaczy zwróciła się rodzina ze starszym dzieckiem, u którego zdiagnozowano chorobę Stargardta. Na początku badania rodzina szukała leczenia dla chorego dziecka, ale także młodszego, zdrowego dziecka, u którego ryzyko zachorowania na chorobę Stargardta wynosiło 1/4” – powiedział.
Opisał przepracowanie poważnych dyskusji wśród badaczy i rodziców w celu rozwiązania kwestii etycznych; w szczególności, czy poddawanie bezobjawowego dziecka molekularnym badaniom genetycznym bez potencjalnej terapii jest etyczne? „Doskonale zdajemy sobie sprawę z emocjonalnego wpływu, jaki wywiera na dziecko i rodziców, gdy badania genetyczne pozbawiają dziecko niewinności, nie spodziewając się, iż znajdą sposób na spowolnienie lub zatrzymanie choroby” – skomentował Gorin.
Dodał: „Rozważaliśmy również kwestię winy potencjalnej osoby, która przeżyła, w przypadku zaoferowania leczenia młodszej osobie, ale wstrzymania się z leczeniem [from] ich starsze rodzeństwo, które już doświadczyło utraty wzroku”.
W odpowiedzi na to badacze przeprowadzili małe badanie TEASE-3, które pozwoliło młodszym, bezobjawowym pacjentom z tych wysoce zmotywowanych rodzin przystąpić do molekularnych testów genetycznych z oczekiwaniem, iż otrzymają gildeuretynol, jeżeli będą mieli te same mutacje co stwierdzono u ich starszego, chorego rodzeństwa.
Kolejnym problemem związanym z takim badaniem była mała liczba uczestników i możliwość wyciągania wniosków z niewielkiej liczby zebranych danych. Gorin wyjaśnił, iż mają dobre dane kliniczne od rodzeństwa, które było o kilka lat starsze od młodszych. „Wiedzieliśmy, iż w ciągu kilku lat młodsze dzieci nadrobią zaległości do tego stopnia, iż u starszego rodzeństwa po raz pierwszy zdiagnozowano chorobę Stargardta i doświadczyli wymiernej utraty wzroku przed otrzymaniem leku. Mielibyśmy dane porównawcze, które pasowałyby do wieku rodzeństwa” – wyjaśnił.
Chociaż nie jest to projekt próbny zatwierdzony przez FDA, w tym scenariuszu był to najlepszy strzał badaczy, ponieważ wiedzieliby, iż rodzeństwo ma tę samą mutację genetyczną, żyje w tym samym środowisku, ma tę samą dietę i najprawdopodobniej być bardzo podobni pod innymi względami. Dane kliniczne uzyskane od ich własnych pacjentów i opublikowane badania wykazały, iż nasilenie choroby (inne niż ostrość wzroku) i wzorce uszkodzeń siatkówki były bardzo podobne u rodzeństwa w porównywalnym wieku. Ze względu na te czynniki badacze uznali, iż jest to rozsądna strategia badania rzadkiej choroby.
Badacze wiedzieli, opierając się zarówno na teorii działania leku, jak i mutacji w organizmie ABC4A gen doprowadził do śmierci komórki, iż znacznie lepiej byłoby leczyć pacjentów z chorobą na wczesnym etapie, zanim komórki obumrą, aby zachować funkcję wzroku, powiedział Gorin.
Większość pacjentów, ponad 90%, ma mutacje w genie ABCA4gen, ale zidentyfikowano aż 12 innych dotkniętych genów, które mogą dać początek fenotypowi podobnemu do choroby Stargardta. Zidentyfikowano także wiele mutacji ABCA4 , który jest ogromnym genem mającym 52 eksony. Aby jeszcze bardziej skomplikować obraz kliniczny, te mutacje w ABCA4gen może powodować różne objawy kliniczne dystrofii czopka/pręta; pacjentów tych nie włączono do badań TEASE.
Michael B. Gorin, lekarz medycyny, doktor | E: [email protected]
Dr Gorin pochodzi z Katedry Okulistyki i Katedry Genetyki Człowieka w David Geffen School of Medicine na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles (UCLA).
Nie zgłosił żadnego zainteresowania finansowego tą sprawą i nie wyraża poglądów UCLA.
