Czy podczas pracy za pierwszym stołem nie zdarzyło Ci się usłyszeć od pacjenta stwierdzenia „Panie Magistrze/Pani Magister, ten lek na mnie nie działa!”? Z pewnością mogło to wzbudzić w Tobie uczucie zmieszania, ponieważ wiesz, iż dany preparat świetnie działa i skutecznie zwalcza dolegliwość. Warto jednak zastanowić się, czy faktycznie wszystkie leki wykazują to samo działanie u pacjentów. Odpowiedź może nie być wcale taka prosta. Czym jest więc polimorfizm?
Losy leków w organizmie
Losy substancji leczniczych w ustroju człowieka obejmują dwie fazy – fazę farmakokinetyczną oraz farmakodynamiczną. Pierwsza faza obejmuje procesy związane z LADME – wchłanianie (Liberation), absorpcja (Absorption), dystrybucja (Distribution), metabolizm (Metabolism) oraz eliminację (Elimination).
Postać leku w miejscu podania ulega procesowi uwalniania, w wyniku czego do organizmu dostaje się substancja lecznicza gotowa do absorpcji, jest to tzw. subfaza farmaceutyczna. Podczas absorpcji leku, substancja dostaje się do krwi i występuje w niej w postaci wolnej lub związanej z białkami. Dystrybucja polega na transportowaniu substancji leczniczej do określonego miejsca, gdzie będzie podlegała procesom fazy farmakodynamicznej.
Lek znajdujący się we krwi i/lub w tkankach może zostać wydalony lub ulec procesom biotransformacji (powstające metabolity ulegają procesowi eliminacji z organizmu). Szacuje się, iż substancja lecznicza ulega wchłonięciu w organizmie w ilości 10 – 90% przyjętej dawki. Pozostała ilość substancji czynnej w postaci niezmetabolizowanej ulega eliminacji z organizmu. Lek może być usuwany z organizmu w postaci wolnej (usuwany przez nerki) lub w postaci związanej (usuwany z żółcią i/lub kałem.
Rola polimorfizmów genetycznych w metabolizmie leków
Wiele przypadków odmiennej lub nietypowej reakcji pacjentów na lek wynika z indywidualnych różnic genetycznych. Można je zaobserwować na poziomie transportu leków, receptorów komórkowych, enzymów uczestniczących w przemianach leków, a także innych biomarkerów genetycznych. Metabolizm więc zależy od genomu i fenotypu człowieka. Nauką badającą wpływ genomu człowieka na efekt leczniczy zastosowanych leków jest farmakogenetyka. Umożliwia ona określenie, w jaki sposób metabolizujemy zażywane leki.
Różnice w metabolizmie leków mogą wynikać ze zjawiska polimorfizmu genetycznego. Jest to zjawisko występowania w populacji różnych odmian tego samego genu, co skutkuje pojawieniem się różnych cech u ludzi. W przeciwieństwie do mutacji, która jest wywoływana przez szkodliwe czynniki, polimorfizm wykształca się podczas przystosowywania się organizmu do nowych warunków środowiska.
Oznaczanie polimorfizmów genetycznych jest bardzo korzystne z punktu widzenia farmakoterapii, ponieważ lekarz ma możliwość dobrania spersonalizowania leczenia. Dodatkowo też możliwe jest ograniczenie toksycznego działania leku.
Rodzaje fenotypów metabolizmu
Obecnie wyróżnia się cztery typy fenotypów metabolizmu:
- fenotyp UM (ang. ultrafast metabolizer) – fenotyp ultraszybkiej biotransformacji, w którym lek metabolizowany jest w bardzo krótkim czasie,
- fenotyp EM (ang. extensive metabolizer) – fenotyp z prawidłowym metabolizmem,
- fenotyp IM (ang. intermediate metabolizer) – pośredni typ metabolizmu,
- fenotyp PM (ang. poor metabolizer) – fenotyp wolno metabolizujący, występuje u osób z upośledzonym metabolizmem.
Osoby o fenotypie PM narażone są na nasilone działanie leku z powodu opóźnionego metabolizmu leku. Mogą pojawić się u nich również działania niepożądane z powodu kumulacji leku w organizmie. Z kolei u pacjentów z fenotypem UM lek może nie wykazywać wystarczającej skuteczności terapeutycznej z powodu zbyt szybkiego metabolizmu leku. U pacjentów z prawidłowym metabolizmem (fenotyp EM) stosowanie standardowych dawek powinien wywołać oczekiwany efekt leczniczy.
Polimorfizm cytochromu CYP450
Enzymy z grupy cytochromu CYP450 stanowią bardzo liczną nadrodzinę białek enzymatycznych, uczestniczących w większości przemian metabolicznych naszego organizmu. w tej chwili znanych jest ponad 350 funkcjonalnych wariantów alleli genów CYP, przykładowo CYP2D6 posiada ponad 80 wariantów.
Zjawisko polimorfizmu może dotyczyć bardzo wielu substancji leczniczych. Wpływ polimorfizmu omówiony zostanie na przykładzie tamoksifenu – leku przeciwnowotworowego. W organizmie metabolizowany jest z udziałem CYP2D6 i CYP3A4 do endoksyfenu, który jako aktywny metabolit wykazuje najwyższą aktywność przeciwnowotworową.
Aktywność enzymu CYP2D6 determinuje ilość powstającego metabolitu, ponieważ niektóre warianty będą upośledzały jego działanie. Normalną aktywność wykazują warianty CYP2D6 *1, *2, *33, *35. Zmniejszoną aktywność wykazuje CYP2D6*9, a CYP2D6*4 będzie odpowiadał za zaburzenie funkcjonalności enzymu.
W przypadku genotypu CYP2D6*4/*4 obserwuje się wzrost ryzyka nawrotu choroby nowotworowej z powoduje ograniczonej aktywności metabolicznej tamoksifenu oraz zmniejszonego stężenia leku w osoczu. Zmniejszenie aktywności enzymatycznej enzymu CYP2D6 lub utrata jego funkcji może prowadzić więc do zmniejszenia skuteczności terapii.
U pacjentów stosujących kodeinę można zaobserwować dwa różne efekty lecznicze. W metabolizmie kodeiny uczestniczy CYP2D6, który katalizuje reakcję O-demetylacji do morfiny. U pacjentów z fenotypem PM obserwuje się brak efektu przeciwbólowego po zastosowaniu kodeiny. Z kolei u pacjentów z fenotypem UM pojawiają się działania niepożądane wynikające ze zbyt szybkiego przekształcania kodeiny do morfiny.
Dobór preparatu w aptece lub wybór leczenia może okazać się wyzwaniem zarówno dla lekarza, farmaceuty, jak i pacjenta. Zjawisko polimorfizmu może bowiem utrudniać terapię pacjenta. Pomocne może okazać się przeprowadzanie fenotypowanie, czyli wyznaczanie aktywności enzymu dzięki testów czynnościowych. Taki test można wykonać tylko raz w życiu, dzięki czemu możliwe będzie wyznaczanie fenotypu metabolizmu. Pozwoli to na optymalizację skuteczności i tolerancję terapii.
Autor: mgr farm. Damian Pielorz
Literatura:
- Podlewski J.K., Chwalibogowska – Podlewska A., Leki współczesnej terapii, Wydanie XIX, Medical Tribune Polska, Warszawa 2009: s. 882.
- Wiciński, M., Marciniak, A. Skrypt do ćwiczeń z farmakologii, wyd.1; Wydawnictwo Wyższej Szkoły Inżynierii i Zdrowia, Warszawa 2015: s. 8-13.
- Mutschler, E., Geisslinger, G., Menzel, S., Ruth, P., Schmidtko, A. Farmakologia z elementami toksykologii. Tom 1, wyd. 1.; Wydawnictwo MedPharm Polska, Wrocław 2020, s. 3-18.
- Niemira M., Wiśniewska A., Mazerska Z., Rola polimorfizmu i zróżnicowanej ekspresji genów cytochromu P450 w metabolizmie ksenobiotyków, Postępy Biochemii, 55(3), 2009, s. 279-289.
- Kostka-Trąbka E., Woroń J., Interakcje leków w praktyce klinicznej, PZWL 2016.
