W 2021 r. Association for Clinical Oncology (ASCO) opublikowało wytyczne dotyczące chemioterapii neoadjuwantowej, terapii hormonalnej i terapii celowanej w raku piersi. Niedawno zaprezentowano wyniki czwartej analizy pośredniej danych z randomizowanego, zaślepionego, kontrolowanego placebo badania KEYNOTE-522. W ramach badania KEYNOTE-522 oceniano połączenie neoadjuwantowej chemioterapii z karboplatyną i paklitakselem, a następnie doksorubicyną lub epirubicyną i cyklofosfamidem z pembrolizumabem (n = 784) lub placebo (n = 390), z rocznym leczeniem adjuwantowym pembrolizumabem lub placebo po operacji u 1174 pacjentek z wcześniej nieleczonym, potrójnie ujemnym rakiem piersi w stadium II lub III ( triple-negative breast cancer – TNBC). Pacjentki kwalifikowały się do KEYNOTE-522 niezależnie od ekspresji PD-L1.
Stosowanie kapecytabiny jako terapii adjuwantowej nie było dozwolone. Statystycznie istotne wyniki przeżycia wolnego od zdarzeń (event-free survival – EFS) w badaniu KEYNOTE-522 stanowiły silny sygnał do aktualizacji wytycznych ASCO z 2021 r. dotyczących roli pembrolizumabu w leczeniu wczesnego TNBC wysokiego ryzyka.
Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 39,1 miesiąca zaktualizowana analiza wykazała statystycznie istotną poprawę EFS wśród pacjentek, które otrzymywały pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią neoadjuwantową, a następnie pembrolizumab adjuwantowo po operacji, w porównaniu z pacjentkami, które otrzymywały chemioterapię z placebo (3-letni EFS 84,5% wobec 76,8%; współczynnik ryzyka 0,63, 95% CI, 0,48 do 0,82; p <0,001). Po 36 miesiącach szacowane przeżycie całkowite (OS) w grupie otrzymującej chemioterapię z pembrolizumabem wyniosło 89,7% (95% CI, 87,3 do 91,7), natomiast szacowany OS w grupie placebo-chemioterapii wyniósł 86,9% (95% CI, 83,0 do 89,9). Zmarło 80 pacjentów (10,2%) w grupie otrzymującej pembrolizumab i chemioterapię oraz 55 pacjentów (14,1%) w grupie otrzymującej placebo (współczynnik ryzyka zgonu 0,72; 95% CI, 0,51 do 1,02). Warto zauważyć, iż dane OS przedstawione wyłącznie w celach opisowych były niedojrzałe w tej analizie okresowej i realizowane są dalsze obserwacje uczestników w fazie follow up. W fazie neoadjuwantowej i adjuwantowej badania zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (treatment-related adverse events – TRAE), które były stopnia III lub wyższego, wystąpiły odpowiednio u 77,1% i 73,3% pacjentów w grupie chemioterapii z pembrolizumabem i chemioterapii z placebo.
Większość zdarzeń niepożądanych wystąpiła w fazie leczenia neoadjuwantowego w porównaniu z fazą adjuwantową. Najczęściej występującymi TRAE stopnia III lub wyższego w grupach chemioterapii z pembrolizumabem i chemioterapii z placebo były neutropenia (34,5% wobec 33,4%), obniżenie liczby neutrofili (18,6% wobec 23,1%) i niedokrwistość (18,0% wobec 14,9%). Cztery zgony w grupie otrzymującej chemioterapię z pembrolizumabem i jeden zgon w grupie otrzymującej chemioterapię z placebo przypisano stosowanemu leczeniu. TRAE, które doprowadziły do przerwania schematu leczenia, wystąpiły u 27,7% pacjentów w grupie chemioterapii z pembrolizumabem i 14,1% pacjentów w grupie otrzymującej chemioterapię z placebo. Zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia III lub wyższego (immune-mediated adverse events – irAE) wystąpiły u 12,9% pacjentów w grupie chemioterapii z pembrolizumabem i u 1,0% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Stwierdzono większą częstość występowania zaburzeń endokrynologicznych dowolnego stopnia – niedoczynność lub nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy, zapalenie tarczycy i zapalenie przysadki — obserwowaną w grupie chemioterapii z pembrolizumabem (26,8%) niż w grupie otrzymującej chemioterapię z placebo (9,1%).
Na podstawie powyższych wyników badania KEYNOTE-522 u pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) T1c N1-2 lub T2-4 N0 (stadium II lub III)) eksperci ASCO zalecają stosowanie pembrolizumabu (200 mg raz na 3 tygodnie lub 400 mg raz na 6 tygodni) w skojarzeniu z chemioterapią neoadjuwantową, a następnie adjuwantową terapię pembrolizumabem po operacji.
Terapię uzupełniającą pembrolizumabem można podawać jednocześnie z radioterapią lub po jej zakończeniu. Biorąc pod uwagę, iż irAE związane z terapią pembrolizumabem mogą być ciężkie i trwałe, wymagane są staranne badania przesiewowe i postępowanie w przypadku wystąpienia toksyczności. Wytyczne ASCO dotyczące postępowania w przypadku irAE u pacjentów leczonych inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych zawierają szczegółowe zalecenia dotyczące praktyki klinicznej i powinny być znane przez klinicystów stosujących pembrolizumab u pacjentów z wczesnym TNBC.
Opracowanie: dr n. med. Bartosz Spławski
