Zarząd Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą wyłonił 36-osobowy panel ekspertów, który przygotował wytyczne praktyki klinicznej w celu przedstawienia najlepszych dostępnych dowodów dotyczących diagnostyki i postępowania w encefalopatii wątrobowej (EW). W skład panelu Delphi weszło 24 hepatologów/gastroenterologów/internistów oraz specjaliści z zakresu neurologii, neuropsychologii, neurofizjologii i neuroradiologii. Wynikiem ich prac są nowe wytyczne oparte na odpowiedziach na zestaw 31 pytań sformułowanych w formacie PICO (pacjent/populacja, interwencja, porównanie i wyniki) obejmujący definicję, diagnostykę, diagnostykę różnicową i leczenie EW. Na podstawie Oxford Centre for Evidence-Based Medicine wyodrębniono 5 poziomów dowodów (1 – najwyższy, 5 – najniższy) oraz dwa stopnie rekomendacji: silny (musi, powinien, jest zalecany) i słaby (może, jest sugerowany).
Pomimo trwającej wciąż debaty na temat klasyfikacji EW panel ekspertów uznał, iż nie ma podstaw ani rzeczywistej potrzeby rewizji klasyfikacji zaproponowanej we wcześniejszych wspólnych wytycznych EASL-AASLD z 2014 roku. Jawną encefalopatię wątrobową należy zakwalifikować jako nawracającą, jeżeli w ciągu 6 miesięcy wystąpią co najmniej 2 epizody, i uporczywą, jeżeli pomiędzy epizodami pacjent nie wraca do swojej podstawowej sprawności. Pod uwagę należy wziąć stopień nasilenia zmian psychicznych, wszelkie zidentyfikowane czynniki wyzwalające EW oraz obecność przetok wrotno-systemowych, ponieważ czynniki te wpływają zarówno na dokładność diagnostyczną, jak i na przebieg leczenia.
Ukryta EW jest silnym czynnikiem ryzyka wystąpienia jawnej EW i dobrze reaguje na leczenie. Można zatem oczekiwać, choć nie zostało to jeszcze udowodnione w badaniach RCT, iż leczenie jej spowoduje zmniejszenie liczby epizodów jawnej EW. Uważa się, iż patofizjologia każdego stopnia EW jest taka sama. Ukryta EW jest czynnikiem ryzyka dla jawnej EW i istnieje progresja neuropsychologicznych i neurofizjologicznych nieprawidłowości przy przechodzeniu od ukrytej do jawnej EW. W kilku badaniach klinicznych oraz w niektórych metaanalizach sieciowych udowodniono korzystny wpływ leczenia ukrytej EW na sprawność neuropsychologiczną i neurofizjologiczną. W sytuacji, gdy podejrzewa się ukrytą EW, choćby jeżeli nie została ona potwierdzona, można rozpocząć leczenie niewchłanialnymi disacharydami i rifaksyminą lub samą rifaksyminą, a jeżeli efekty są korzystne, uznać to jako potwierdzenie rozpoznania (ex juvantibus).
Panel ekspertów Delphi odpowiedział na pytanie, czy u pacjentów, u których wystąpił pierwszy epizod jawnej EW, należy rozpocząć profilaktykę wtórną, aby zapobiec kolejnym epizodom. Laktuloza jest zalecana jako profilaktyka wtórna po pierwszym epizodzie jawnej EW, a jej dawka powinna być stopniowo zwiększana w celu uzyskania 2–3 wypróżnień dziennie (poziom dowodów 1, silne zalecenie, 96-proc. zgodność). Rifaksymina w terapii dodanej jest zalecana jako profilaktyka wtórna po co najmniej jednym ponownym epizodzie jawnej EW w ciągu 6 miesięcy od wystąpienia pierwszego epizodu (poziom dowodów 2, silne zalecenie, zgodność 92 proc.). Rifaksymina w dawce 1100 mg/d podawanej przez 6 miesięcy codziennie w porównaniu z placebo w kluczowym rejestracyjnym badaniu klinicznym opublikowanym w 2010 r. w „New England Journal of Medicine” (NEJM) zmniejszyła istotnie ryzyko nawrotu jawnej EW u pacjentów z marskością wątroby i co najmniej dwoma epizodami jawnej EW w ciągu poprzednich 6 miesięcy – epizody EW wystąpiły u 22,1 proc. pacjentów w grupie rifaksyminy vs 45,9 proc. w grupie placebo z liczbą NNT = 4 (HR 0,42; 95% CI 0,28–0,64; p <0,001). Rifaksymina zmniejszyła również istotnie ryzyko hospitalizacji: 13,6 proc. vs placebo 22,6 proc., z liczbą NNT = 9; spośród badanych pacjentów 91 proc. otrzymywało równoczesną terapię laktulozą, co przemawia za skojarzonym stosowaniem laktulozy z rifaksyminą w profilaktyce EW po drugim jawnym epizodzie EW. W opublikowanym w 2014 r. przeglądzie systematycznym z metaanalizą 19 RCT obejmującym 1370 pacjentów rifaksymina okazała się skuteczna we wtórnej profilaktyce jawnej EW (RR 1,32; 95% CI:1,06–1,65).
U pacjentów z marskością wątroby i wcześniejszymi epizodami jawnej EW można rozważyć zastosowanie rifaksyminy w profilaktyce EW przed wytworzeniem wewnątrzwątrobowego zespolenia wrotno-systemowego – TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt). Jedną z głównych wad TIPS w leczeniu powikłań związanych z nadciśnieniem wrotnym jest zwiększone ryzyko wystąpienia EW. Średnio epizod jawnej EW występuje u 35 proc. do 50 proc. pacjentów po TIPS, a śmiertelność jest ponaddwukrotnie większa u pacjentów z wczesnym początkiem jawnej EW (HR 2,75; 95% CI: 1,75–4,32; p <0,001). Duże, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie RCT opublikowane w 2021 r. uzasadnia stosowanie rifaksyminy w celu zapobiegania EW po zabiegu TIPS: u 197 pacjentów z marskością wątroby poddanych zabiegowi TIPS w celu doprowadzenia do odpowiadającego na leczenie wodobrzusza lub zapobieżeniu ponownemu krwawieniu z żylaków przełyku rifaksymina w dawce 1200 mg/d znacząco zmniejszyła częstość występowania jawnego epizodu EW w ciągu kolejnych 168 dni (53 proc. w grupie placebo vs 34 proc. w grupie rifaksyminy (OR = 0,48 [95% Cl: 0.27–0.87]). W badaniu terapię rifaksyminą rozpoczęto 14 dni przed założeniem TIPS i kontynuowano przez mniej więcej 6 miesięcy.
Eksperci Delphi odpowiedzieli również na pytanie, czy pacjentom z wcześniejszym wystąpieniem epizodu EW w wywiadzie lub z jawną HE należy udzielać porad dotyczących prowadzenia pojazdów w celu poprawy bezpieczeństwa publicznego? Pacjenci, u których wystąpił epizod jawnej EW, powinni otrzymać informacje o ryzyku związanym z prowadzeniem pojazdu oraz o konieczności oceny umiejętności prowadzenia pojazdu przez odpowiednie władze (stopień rekomendacji 5, silne zalecenie, 100-proc. zgodność). Podczas badań symulacji jazdy i testów drogowych wykazano, iż pacjenci z marskością wątroby i EW wykazują problemy z prowadzeniem pojazdu, adaptacją do warunków drogowych, zachowaniem ostrożności w trakcie jazdy, utrzymaniem pasa ruchu, używaniem hamulców i częściej potrzebują interwencji instruktora, aby uniknąć wypadku. Pacjenci z marskością wątroby i zaburzeniami poznawczymi powodują więcej udokumentowanych wypadków drogowych, częściej naruszają przepisy ruchu drogowego w porównaniu z pacjentami z marskością wątroby bez zaburzeń poznawczych i mogą przeceniać swoje zdolności w zakresie prowadzenia pojazdów. W badaniu RCT wykazano, iż leczenie rifaksyminą poprawia wyniki na symulatorze jazdy u pacjentów z ukrytą EW. Nie ma jasnych opublikowanych wytycznych dotyczących prowadzenia pojazdów przez pacjentów z minimalną EW. Konsensus ekspertów zaleca unikanie prowadzenia pojazdów po epizodzie jawnej EW, ponieważ większość pacjentów z EW doświadcza znacznych „utrat świadomości” po niedawnym lub aktualnie przebytym epizodzie EW. Pacjenci i ich opiekunowie powinni otrzymać ustne i pisemne zalecenia dotyczące unikania prowadzenia pojazdów po przebytym epizodzie jawnej HE.
Jeśli chcesz ściągnąć wytyczne, kliknij w: EASL Wytyczne 2022 Encefalopatia.pdf.
