Przerzuty do mózgu są jednym z najpoważniejszych powikłań nowotworów, szczególnie raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuca. Tradycyjnie leczy się je metodami miejscowymi – chirurgią, radiochirurgią stereotaktyczną lub radioterapią całego mózgu. W ostatnich latach obserwuje się dynamiczny rozwój terapii systemowych zdolnych do przekraczania bariery krew–mózg. Otwiera to nowe możliwości terapeutyczne dla chorych z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
Do nowoczesnych leków, które przekraczają barierę krew–mózg, należą koniugaty przeciwciało–lek (ADCs, antibody-drug conjugates), które łączą swoistość przeciwciała z cytotoksycznością leku chemicznego. Jednym z najbardziej obiecujących związków w tej grupie jest patritumab deruxtecan (HER3-DXd) – przeciwciało skierowane przeciwko receptorowi HER3 połączone z inhibitorem topoizomerazy.
Badanie TUXEDO-3 było prospektywnym, wieloośrodkowym badaniem fazy II, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa patritumabu deruxtecanu (HER3-DXd) u chorych z aktywnymi, mierzalnymi przerzutami do mózgu. W ramach badania utworzono dwie kohorty obejmujące łącznie 41 pacjentów: pierwszą stanowiło 21 chorych na raka piersi z przerzutami do mózgu, drugą – 20 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC, non-small-cell lung cancer). Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni systemowo i poddani leczeniu miejscowemu, jednak u większości doszło do progresji lub pojawienia się nowych zmian przerzutowych. Warunkiem włączenia do badania było występowanie co najmniej jednej mierzalnej zmiany w mózgu, ocenianej według kryteriów RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology for Brain Metastases).
Głównym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi wewnątrzczaszkowych, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały:
- czas trwania odpowiedzi,
- przeżycie wolne od progresji (PFS, progression-free survival),
- przeżycie całkowite (OS, overall survival),
- ocenę jakości życia i funkcji poznawczych.
W badaniu wykazano, iż zastosowanie patritumabu deruxtekanu (HER3-DXd) wiązało się z istotną aktywnością wewnątrzczaszkową.
Odpowiedź w obrębie ośrodkowego układu nerwowego uzyskano u 23,8 proc. pacjentek z przerzutowym rakiem piersi (95 proc. CI: 8,2–47,1) oraz u 30,0 proc. chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC; 95 proc. CI: 11,9–54,3).
Wyniki te wskazują, iż lek wykazuje zdolność penetracji bariery krew–mózg i potencjalną skuteczność u pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu, choćby w populacji wielokrotnie wcześniej leczonej.
Odpowiedzi pozamózgowe wystąpiły u 29,4 proc. chorych na raka piersi oraz u 41,2 proc. pacjentów z NSCLC, przy medianie pozamózgowego przeżycia wolnego od progresji wynoszącej odpowiednio 4,7 i 8,1 miesiąca.
Ważnym elementem badania była ocena jakości życia oraz funkcji poznawczych. U większości pacjentów obserwowano poprawę lub utrzymanie stabilnego stanu neurologicznego, co odzwierciedla klinicznie istotny efekt leczenia. W wielu przypadkach uzyskano stabilizację choroby (SD, stable disease). Mediana czasu trwania odpowiedzi w obrębie mózgu wyniosła 6,7 miesiąca u chorych z rakiem piersi i 2,7 miesiąca u pacjentów z NSCLC, co wskazuje na ograniczoną trwałość efektu w grupie chorych z rakiem płuca.
Działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u większości pacjentów, przy czym ciężkie zdarzenia (≥3. stopnia) obserwowano u 29 proc. chorych na raka piersi i u 40 proc. pacjentów z NSCLC.
Leczenie zostało przerwane z powodu toksyczności u pojedynczych osób w każdej kohorcie (5 proc.). Choć nie odnotowano przypadków śródmiąższowej choroby płuc (ILD, interstitial lung disease), autorzy zwrócili uwagę na konieczność dalszego monitorowania tego potencjalnego ryzyka w przyszłych badaniach.
Wyniki badania TUXEDO-3 wskazują, iż HER3-DXd wykazuje aktywność w przerzutach do mózgu zarówno w raku piersi, jak i w NSCLC, mimo niewielkiej liczby uczestników. Jednak krótki czas trwania odpowiedzi, szczególnie w NSCLC, ogranicza entuzjazm wobec stosowania leku w tej grupie. Co istotne, u żadnego z pacjentów z mutacją EGFR nie uzyskano odpowiedzi wewnątrzczaszkowej ani pozaczaszkowej, co sugeruje, iż HER3-DXd może być skuteczniejszy w guzach bez zaburzeń molekularnych (non-oncogene addicted tumours).
W kontekście raka piersi, szczególnie typu hormonozależnego HER2-ujemnego, uzyskane wyniki są bardziej obiecujące.
Trwa obecnie badanie HERTHENA-Breast04, które ma ocenić skuteczność HER3-DXd w tej populacji chorych po wcześniejszym leczeniu inhibitorami CDK4/6. Dalsze badania z udziałem większych grup pacjentów i uwzględnieniem analizy biomarkerów predykcyjnych są niezbędne, by określić, które podtypy nowotworów najlepiej reagują na leczenie koniugatami przeciwciało–lek, takimi jak HER3-DXd.
W przyszłości połączenie leczenia systemowego z celowaną radiochirurgią może stanowić optymalną strategię kontrolowania zarówno zmian mózgowych, jak i ognisk pozaczaszkowych, zapewniając jednocześnie lepszą kontrolę choroby i poprawę jakości życia pacjentów.
