Nowe badanie pokazuje, iż sekwencja DNA chroni przed ataksją rdzeniowo-móżdżkową

Przez: Josh Baxt | 28 czerwca 2024 r | 6 min. czytania |

Udział

Naukowcy z Wydziału Medycznego Millera na Uniwersytecie Miami, Uniwersytetu McGilla i innych instytucji wykazali, iż specyficzna sekwencja DNA w FGF14 Gen zapobiega rozprzestrzenianiu się wariantów genetycznych zwanych powtórzeniami tandemowymi, chroniąc ludzi przed rozwojem ataksji rdzeniowo-móżdżkowej 27B (SCA27B).

Odkrycia mogą pomóc w zidentyfikowaniu rodzin, w których występuje większe ryzyko wystąpienia tej wyniszczającej choroby, i ostatecznie doprowadzić do opracowania nowych terapii zapobiegających ponownemu rozwojowi tandemu. Badanie zostało opublikowane w Genetyka natury.

Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa 27B jest rzadką chorobą neurodegeneracyjną, która powoduje nieskoordynowane ruchy, problemy z równowagą, zawroty głowy, podwójne widzenie i inne problemy. Spowodowane przez powtarzające się ekspansje tandemowe w FGF14 gen, choroba ta jest szczególnie powszechna u francuskojęzycznych Kanadyjczyków.

Rozszerzenia tandemowe to proste wzorce genetyczne w genach, które mogą rozszerzać się dziesiątki, a choćby setki razy, zakłócając funkcję genu. Anomalie te zostały powiązane z ponad 50 chorobami neurodegeneracyjnymi.

Większość ludzi ma nie więcej niż 30 powtórzeń w ciągu FGF14 gen. W ataksji rdzeniowo-móżdżkowej 27B powtarzająca się sekwencja GAA jest rozszerzana ponad 300 razy. Zespół badawczy wykazał to już wcześniej FGF14 ekspansja może się nasilać, gdy choroba jest przekazywana z pokolenia na pokolenie i na przestrzeni kilku pokoleń może ostatecznie stać się przyczyną choroby.

Badanie to po raz pierwszy wykazało, iż krótka sekwencja DNA znajdująca się obok powtórzenia ekspansji zapobiega międzypokoleniowemu wzrostowi FGF14 powtarzać. Co ciekawe, jedna trzecia wszystkich ludzi nie ma tego elementu ochronnego. Ich dzieciom grozi rosnąca ekspansja.

„Chociaż zawsze podejrzewano go o zaburzenia powtarzalnej ekspansji, po raz pierwszy zidentyfikowano taki element” – powiedział dr Stephan Züchner, współdyrektor Instytutu Genomiki Człowieka im. Johna P. Hussmana i dyrektor ds. genomiki dla Miller School i współautor badania. „Co zaskakujące, ta dość powszechna sekwencja nie pojawia się w żadnym z popularnych genomów referencyjnych”.

Niniejszy artykuł jest efektem wieloletniej współpracy ze starszym współautorem Bernardem Braisem, MDCM., Ph.D., z Rare Neurological Diseases Group na Uniwersytecie McGill w Montrealu. Grupy Miami i McGill wspólnie odkryły przyczynę ataksji rdzeniowo-móżdżkowej 27B w artykule opublikowanym w the New England Journal of Medicine. Niniejsze odkrycie stanowi istotne rozszerzenie wcześniejszych badań.

Obecne badanie powstało na podstawie spostrzeżeń pierwszego autora, dr. n. med. Davida Pellerina, M.Sc., neurogenetycznego pracownika naukowego w laboratorium Züchnera i pierwszego autora artykułu. Po zbadaniu setek próbek pacjentów dr Pellerin zaczął dostrzegać niezwykłe wzorce w FGF14 sekwencja genu. Wzory te nie zostały zarejestrowane na genomie referencyjnym, szablonie, który pokazuje, jak powinien wyglądać genom człowieka.

Dane były niezwykle jasne i wykazały, iż osoby ze sznurkiem ochronnym miały mniej powtórzeń GAA i nie rozwinęła się u nich ataksja rdzeniowo-móżdżkowa. U osób cierpiących na tę chorobę całkowicie brakowało sekwencji.

„Kiedy David przyniósł nam to po raz pierwszy, byłem bardzo sceptyczny” – powiedział dr Matt Danzi, pracownik naukowy w laboratorium Züchner i korespondujący autor badania. „Wydawało się mało prawdopodobne, aby wybrał ten całkowicie nowatorski wzór przy całym otaczającym go szumie danych. Ale miał 100% racji i około dwie trzecie populacji jest chronionych przez tę sekwencję, o której nikt wcześniej nie słyszał”.

Dr Zuchner, Dr Brais i inni współpracują z Fundacją SCA27b, aby opracować modele, które pozwolą lepiej zrozumieć chorobę i ewentualnie przetestować terapie. Bill Nye (The Science Guy), który mówił o ataksji rdzeniowo-móżdżkowej 27B w swojej rodzinie, również wykazał duże zainteresowanie tą pracą.

Odkrycie prowadzi do wielu nowych pytań. Dr Zuchner i współpracownicy chcą teraz zrozumieć, w jaki sposób sekwencja zapewnia ochronę. Zespół uważa, iż ​​sekwencja stabilizuje powtórzenia GAA i zapobiega ich powodowaniu chorób, ale potrzeba więcej pracy, aby naprawdę zrozumieć te mechanizmy. Ponadto praca ta może dać wskazówki dotyczące innych chorób ekspansji powtórzeń tandemowych, takich jak choroba Huntingtona i ataksja Friedreicha.

„To rodzi pytanie, czy nie przegapiliśmy podobnych zjawisk w przypadku innych powtórzeń ekspansji” – powiedział dr Zuchner. „To pierwszy raz, kiedy widzimy ten typ sekwencji ochronnej. Mogą być inne”.