Mukowiscydoza to choroba genetyczna atakująca płuca, trzustkę i inne narządy. Zespół z UT Southwestern opracował sposób dostarczania narzędzi do edycji genów specjalnie do płuc w celu skorygowania zmutowanych genów. (Źródło zdjęcia: Getty Images)
DALLAS – 26 czerwca 2024 r. – Naukowcy z UT Southwestern Medical Center opracowali nanocząstki, które skutecznie edytowały chorobotwórczy gen w płucach mysiego modelu mukowiscydozy (CF), zamieniając jego zmutowaną formę na zdrową, która przetrwała w komórkach macierzystych . Ich ustalenia, opublikowane w Naukamoże dać nadzieję osobom chorym na mukowiscydozę i inne wyniszczające genetyczne choroby płuc.
Doktor Daniel Siegwart jest profesorem inżynierii biomedycznej i biochemii w Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center na UT Southwestern. Pełni funkcję profesora W. Raya Wallace’a w dziedzinie badań nad onkologią molekularną.
„Jeśli te odkrycia przeprowadzone na myszach uda się przełożyć na ludzi, odkrycie sugeruje, iż terapia modyfikująca genom dzięki pojedynczej dawki może zapewnić korzyści terapeutyczne u osób chorych na mukowiscydozę przez lata lub przez całe życie” – powiedział kierownik badania, dr Daniel Siegwart, profesor Inżynierii Biomedycznej i Biochemii oraz w Kompleksowym Centrum Onkologii Harolda C. Simmonsa na UT Southwestern.
Edycja genów – grupa technologii zaprojektowanych w celu korygowania mutacji powodujących choroby w genomie – ma potencjał zrewolucjonizowania medycyny, wyjaśnił dr Siegwart. Skierowanie tych technologii do konkretnych organów, tkanek lub populacji komórek będzie konieczne, aby skutecznie i bezpiecznie leczyć pacjentów.
W 2020 roku Siegwart Lab zgłosiło nowe podejście, które nazwało Selective Organ Targeting (SORT), które wykorzystuje określone składniki w nanocząsteczkach lipidowych (LNP), które otaczają cząsteczki edytujące geny w celu ukierunkowania na określone narządy. Chociaż badacze wykazali, iż SORT może dostarczyć do płuc mechanizmy do edycji genów, nie było wiadomo, czy strategia ta może skutecznie edytować komórki macierzyste płuc.
Ponieważ wyściółka płuc odnawia się co kilka miesięcy, edycja chorobotwórczych genów w komórkach macierzystych jest niezbędna do zapewnienia długotrwałej terapii – stwierdził dr Siegwart. Takie leczenie byłoby szczególnie korzystne dla około 10% osób chorych na mukowiscydozę, których choroba jest spowodowana rzadkimi mutacjami w genie zwanym CFTR lub konkretny CFTR typ mutacji znany jako mutacje „nonsensowne”, taki jak R553X. Ich choroby nie można leczyć dzięki Trikafty, leku będącego w tej chwili złotym standardem w leczeniu mukowiscydozy.
Naukowcy początkowo pracowali ze zdrowymi myszami, które poddano manipulacji genetycznej w taki sposób, aby komórki poddane edycji genów świeciły na czerwono. Następnie dożylnie dostarczono LNP SORT zawierające mechanizmy do edycji genów, skierowane do płuc. Utrzymująca się czerwona poświata w płucach pokazała, iż komórki ze zmienionymi genami pozostały obecne przez co najmniej 22 miesiące. Dalsze badania wykazały, iż ponad 70% komórek macierzystych płuc zwierząt zostało poddanych edycji genów.
W innym eksperymencie badacze zastosowali system SORT na komórkach płuc wyizolowanych od osób chorych na mukowiscydozę, które hodowano na styku powietrze-ciecz. Scenariusz naśladuje biologię płuc i jest uważany za silny czynnik prognostyczny skuteczności terapeutycznej u ludzi. Testy wykazały, iż zmutowane geny w większości komórek zostały skorygowane, co doprowadziło do przywrócenia aktywności funkcjonalnej porównywalnej z tą, którą można osiągnąć w przypadku leczenia Trikaftą kwalifikujących się pacjentów.
Następnie naukowcy pracowali z myszami niosącymi mutację R553X. Chociaż mysie modele mukowiscydozy nie doświadczają objawów ze strony układu oddechowego charakterystycznych dla ludzkiej mukowiscydozy, wykazują wyraźne różnice fizjologiczne w porównaniu ze zdrowymi myszami. Eksperymenty wykazały, iż edycja genów była skuteczna również w tym modelu choroby.
Podsumowując, jak stwierdził dr Siegwart, odkrycia te sugerują, iż edycja genów dzięki metody SORT może okazać się obiecująca w leczeniu mukowiscydozy i prawdopodobnie innych genetycznych chorób płuc w perspektywie długoterminowej. Konieczne będą dalsze badania w celu zbadania tego podejścia na modelach zwierzęcych, u których występują takie same objawy mukowiscydozy, a także w celu zapewnienia bezpieczeństwa tej potencjalnej terapii.
Inni badacze z UTSW, którzy wnieśli swój wkład w to badanie, to współpierwsi autorzy Yehui Sun, MS, doktorant i doktorant Sumanta Chatterjee, instruktor inżynierii biomedycznej; Raksha Jain, lekarz medycyny, profesor chorób wewnętrznych i dyrektor medyczny programu dotyczącego mukowiscydozy u dorosłych; dr Pratima Basak, kierownik laboratorium; Xu Wang, doktor, starszy pracownik naukowy; badacze ze stopniem doktora Xizhen Lian, Ph.D., Yufen Xiao, Ph.D., Yun-Chieh Sung, Ph.D., Minjeong Kim, Ph.D. i Sang M. Lee, Ph.D.; oraz doktoranci-badacze Stephen Moore, BS i Shiying Wu, BS
Dr Siegwart piastuje wybitną katedrę W. Raya Wallace’a w dziedzinie badań nad onkologią molekularną. Dr Jain jest stypendystą rodziny Dedman w zakresie opieki klinicznej.
Badania te zostały sfinansowane przez Cystic Fibrosis Foundation (SIEGWA18XX0, SIEGWA21XX0, HODGES19R1 i CONLON18G0), National Institutes of Health’s National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (R01 EB025192-01A1) oraz na podstawie umowy o sponsorowanych badaniach z ReCode Therapeutics. UTSW Small Animal Imaging Shared Resource jest częściowo wspierany przez grant National Cancer Institute (NCI) Cancer Center Support Grant (P30CA142543) oraz Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) (RP210099).
Dr Siegwart jest współzałożycielem i członkiem naukowej rady doradczej firmy ReCode Therapeutics, która posiada licencję na własność intelektualną od UTSW. Dr Siegwart ma udziały finansowe w ReCode Therapeutics, Signify Bio i Tome Biosciences. Dr Jain był wcześniej członkiem klinicznego komitetu doradczego ReCode.
O Centrum Medycznym UT Southwestern
UT Southwestern, jedno z czołowych akademickich ośrodków medycznych w kraju, łączy pionierskie badania biomedyczne z wyjątkową opieką kliniczną i edukacją. Pracownicy wydziału tej instytucji otrzymali sześć Nagród Nobla i obejmują 25 członków Narodowej Akademii Nauk, 21 członków Narodowej Akademii Medycznej i 13 badaczy Instytutu Medycznego Howarda Hughesa. Zatrudniająca w pełnym wymiarze godzin kadra naukowa licząca ponad 3100 pracowników jest odpowiedzialna za przełomowy postęp w medycynie i stara się gwałtownie przekładać badania naukowe na nowe metody leczenia klinicznego. Lekarze z UT Southwestern zapewniają opiekę w ponad 80 specjalnościach ponad 120 000 hospitalizowanych pacjentów, obsługują ponad 360 000 przypadków na izbach przyjęć i nadzorują prawie 5 milionów wizyt ambulatoryjnych rocznie.
powiązane historie
