Mutacje genów BRCA1 i BRCA2. Diagnostyka BRCA w onkologii

zwrotnikraka.pl 1 dzień temu

Po co badać geny BRCA, kto powinien mieć je przebadane i z jakim ryzykiem wiąże się obecność mutacji w tych genach? Wyjaśniamy, dlaczego diagnostyka BRCA1 i BRCA2 ma najważniejsze znaczenie nie tylko w ocenie predyspozycji do nowotworów, ale także w wyborze leczenia i profilaktyki u pacjentów oraz ich rodzin.

Diagnostyka BRCA w onkologii

Geny BRCA1 i BRCA2 są instrukcjami do powstania białek uczestniczących w naprawie uszkodzonego DNA i chroniących nas przed rozwojem nowotworów. jeżeli odziedziczymy ich uszkodzoną wersję, ryzyko zachorowania na nowotwory drastycznie wzrasta:

Mutacja w genie BRCA1 wiąże się z ok. 50–80% ryzykiem rozwoju raka piersi oraz 20–44% ryzykiem raka jajnika w ciągu życia.
Mutacja w genie BRCA2 oznacza 31–56% (niektóre źródła podają do 70%) ryzyka zachorowania na raka piersi oraz 11–27% raka jajnika.

Wada w tych genach zwiększa także ryzyko zachorowania na raka prostaty u mężczyzn, nowotwór trzustki czy czerniaka.

W jakim celu bada się geny BRCA?

Wynik badania BRCA pełni dziś podwójną funkcję:

Prewencyjno-prognostyczną u zdrowych członków rodziny: Pozwala zidentyfikować rodziny wysokiego ryzyka. Dla kobiet wiedza o nosicielstwie mutacji oznacza wdrożenie ścisłego nadzoru (np. rezonans magnetyczny piersi od 25. r.ż.) oraz możliwość przeprowadzenia operacji zmniejszających ryzyko zachorowania, takich jak profilaktyczna mastektomia (redukuje ryzyko raka piersi o ponad 90%) i usunięcie jajników.
Kierunkującą terapię pacjentki onkologicznej:

Leczenie celowane: Status genów BRCA jest „przepustką” do innowacyjnej terapii inhibitorami PARP (np. olaparyb). Leki te wykorzystują mechanizm tzw. syntetycznej letalności – precyzyjnie celują i uderzają w nowotwory, które utraciły zdolność naprawy własnego DNA z powodu mutacji w genach BRCA.
Zakres operacji: Aktualne wyniki badań wskazują, iż obecność mutacji w genach BRCA1 bądź BRCA2 u pacjentki z rakiem piersi nie stanowi przeciwskazania do wykonania operacji oszczędzającej. Stanowi jednak podstawę do profilaktycznego usunięcia drugiej piersi.

Kto powinien być przebadany w kierunku mutacji w genach BRCA1/BRCA2?

Każda pacjentka z rakiem jajnika, niezależnie od wieku i wywiadu.
Każda kobieta, u której zdiagnozowano raka piersi, zwłaszcza w młodym wieku (<= 45-50 lat), pacjentka w każdym wieku, która zachorowała na raka obustronnego, potrójnie ujemnego (TNBC) albo chorowała na inny nowotwór (w szczególności jajnika, trzustki, tarczycy bądź czerniaka) lub ma dodatni wywiad rodzinny w kierunku nowotworów BRCA-zależnych.
Mężczyźni chorujący na raka piersi lub rozsianego raka prostaty.
Osoby zdrowe, w których rodzinach można udokumentować występowanie zachorowań na raka piersi, jajnika lub trzustki, szczególnie przed 50 r.ż. Należy jednak zaznaczyć, iż diagnostykę genetyczną rozpoczyna się od osoby chorującej na nowotwór. jeżeli znajdziemy u niej mutację genu, w następnej kolejności badamy członków rodziny.

WARTO WIDZIEĆ: BIOMARKERY W RAKU PIERSI

Diagnostyka BRCA – dlaczego sekwencjonowanie NGS to nowy standard?

Współczesna onkologia odchodzi od leczenia opisanego wyłącznie cechami morfologicznymi guza, kierując się w stronę medycyny personalizowanej. Jednym z jej najważniejszych fundamentów jest ocena predyspozycji genetycznych. Szacuje się, iż u podstaw 10–15% przypadków raka piersi oraz choćby 25% raków jajnika leżą odziedziczone wady w DNA. Jednak nie każdy test genetyczny oferuje tę samą dokładność.

Tradycyjny model diagnostyczny w Polsce opierał się na zjawisku homogenności genetycznej naszej populacji, co pozwalało na stosowanie tanich, kierunkowych testów PCR wykrywających tzw. mutacje założycielskie. Standardowy panel badał jedynie od 3 do 5 najczęstszych punktowych uszkodzeń w genie BRCA1 (np. c.5266dupC, c.181T>G, c.4035delA). Metoda ta, choć pozwalała na stosunkowo szybką diagnostykę, pomijała około 50% patogennych zmian w genie BRCA1 i całkowicie pomijała badanie genu BRCA2.

Prawdziwym przełomem okazało się Sekwencjonowanie Następnej Generacji (NGS).

W przeciwieństwie do testów na mutacje założycielskie, badanie NGS nie szuka z góry ustalonych punktów. NGS „czyta” całą sekwencję kodującą genów BRCA1 i BRCA2 (a także dowolnej liczby innych wartych zbadania genów, w tym m.in. PALB2, CHEK2 itp.), co pozwala na wyłapanie tysięcy rzadkich mutacji. Zależnie od praktyki stosowanej w laboratorium, NGS pozwala także na znalezienie dużych rearanżacji genomowych (delecji/duplikacji). NGS oferuje czułość przekraczającą 99% i diametralnie zmniejsza ryzyko wyniku fałszywie ujemnego. Czasem, żeby wykluczyć obecność takich dużych delecji, po badaniu NGS trzeba wykonać uzupełniające badanie MLPA.

Więcej na temat technik stosowanych w badaniu genów przeczytasz TUTAJ.

Ścieżka zlecenia badań: Kiedy schodkowa, a kiedy od razu NGS?

Ścieżka schodkowa (kaskadowa): Tradycyjny i przez lata dominujący, z powodów finansowych oraz sprzętowych, system zakładał diagnostykę dwuetapową. W pierwszym kroku pacjentom zlecany był tani test na mutacje założycielskie. jeżeli jego wynik był ujemny, a pacjentka przez cały czas należała do grupy wysokiego ryzyka, na podstawie wywiadu rodowodowo-klinicznego, dopiero w drugim kroku zlecane było sekwencjonowanie całych genów metodą NGS. Ta ścieżka wciąż funkcjonuje w wielu poradniach genetycznych w Polsce.
Od razu skierowanie na NGS (Podejście NGS First): w tej chwili onkolodzy, genetycy i wytyczne rekomendują, aby pomijać testy punktowe (o wąskim zakresie mutacji) i kierować chorych od razu na pełne badanie NGS. Szybkie uzyskanie kompletnego profilu mutacji w całych genach BRCA1/2 jest bowiem warunkiem niezbędnym i krytycznym, by pacjentka niezwłocznie otrzymała optymalne leczenie inhibitorami PARP.

NGS – zmiana w refundacji od lipca 2025

Przez długi czas dostępność pełnego badania NGS w Polsce była bardzo ograniczona ze względów biurokratycznych i finansowych – refundacja wymagała hospitalizacji na oddziale. Sytuacja ta zmieniła się jednak od 1 lipca 2025 roku – NFZ finansuje także badania genetyczne NGS genów BRCA1 i BRCA2 z krwi w trybie ambulatoryjnym, jeżeli chora może zostać włączona do leczenia inhibitorami PARP w ramach programu lekowego.

Dzięki temu każda uprawniona pacjentka onkologiczna (m.in. z nowotworem piersi, jajnika czy trzustki) może otrzymać skierowanie na szybkie pobranie krwi w poradni onkologicznej, bez konieczności kładzenia się do szpitala, co diametralnie skraca czas do rozpoczęcia terapii celowanej.

Badanie genów BRCA1 i BRCA2 to nie wszystko

Trzeba jednak podkreślić, iż zbadanie genów BRCA1 i BRCA2 nie wyczerpuje całości potrzeb diagnostycznych. Choć aktualnie geny te są najważniejsze dla pacjentki z rakiem piersi z uwagi na to, iż ich uszkodzenia warunkują możliwość zastosowania terapii celowanych i będą warunkowały zakres operacji profilaktycznej, podwyższone ryzyko zachorowania na raka piersi jest związane z uszkodzeniem 18 genów.

Mamy nadzieję, iż niebawem standardem będzie wykonywanie badanie NGS obejmujących wszystkie te geny, u każdej pacjentki z rakiem piersi.

Więcej na temat mutacji zwiększających ryzyko zachorowania na nowotwory kobiece możecie przeczytasz w artykule: NOWOTWORY KOBIECE.

BIBLIOGRAFIA:

Artykuł powstał na bazie aktualnej wiedzy medycznej, publikacji naukowych oraz wytycznych światowych i krajowych towarzystw onkologicznych:

Nowoczesna diagnostyka raka piersi: biomarkery jako „klucz” do medycyny personalizowanej, Zwrotnikraka.pl.
Mutacje genów BRCA1 i BRCA2 – dziedziczny rak piersi i rak jajnika, Zwrotnikraka.pl.
Ewolucja paradygmatu diagnostycznego genów BRCA1 i BRCA2 w polskiej onkologii: Analiza porównawcza skuteczności testów mutacji założycielskich oraz sekwencjonowania NGS.
Genetyka i onkologia (część 2.) Podstawy medycyny personalizowanej w leczeniu raka piersi i raka jajnika, Czasopismo „Nowotwory” (2020).
Kto powinien być przebadany w kierunku BRCA1/2? Zalecenia dla kobiet nosicielek BRCA1/2 i CHEK2, Dorota Nowakowska, Centrum Onkologii (Narodowy Instytut Onkologii).
Rekomendacje Sekcji Genetyki Klinicznej Nowotworów PTGC (Polskie Towarzystwo Genetyki Człowieka).
Wytyczne międzynarodowe: NCCN (National Comprehensive Cancer Network) oraz ESMO (European Society for Medical Oncology).
Informacje o zmianach w refundacji NFZ od 1 lipca 2025 r.: publikacje na łamach Onkologia.edu, Narodowego Instytutu Onkologii (NIO) oraz Medical Press