Morfina chlorowodorek- adekwatności, zastosowanie

Nazwa polska: chlorowodorek morfiny

Nazwy łacińskie: Morphinum hydrochloridum, Morphinum muriaticum

Morfina: Odkrycie i zastosowanie w przeszłości

Prace zmierzające do wyizolowania morfiny prowadzone były jednocześnie przez kilku badaczy. Jednym z pierwszych, który uważał, iż dokonał wyodrębnienia czystej substancji z opium był Jean Derosne. Faktycznie otrzymał on mieszaninę kilku alkaloidów opium, która stosowana była jako lek pod nazwą „sal de Rosne”. Czystą morfinę wyizolował, według różnych źródeł w 1804 lub 1805 roku, aptekarz Fredrich Wilhelm Sertürner. Szczegółowy raport ze swoich badań opublikował on dopiero w 1817 roku.

Wyodrębnienie morfiny stało się przełomem w fitochemii, farmacji i medycynie. Odkrycie to stanowiło impuls do dalszych prac zmierzających do izolacji biologicznie aktywnych związków pochodzenia roślinnego, a sama morfina stała się bardzo popularnym lekiem. Pierwszą europejską farmakopeą zawierającą wiadomości na temat nowo odkrytego alkaloidu była Pharmacopea Austriaca z 1818 roku. Z kolei jednym z pierwszych polskich opracowań poświęconym postaciom leku zawierającym m.in. morfinę jest praca lekarza Michała Mohra pt. „Przepisy przyrządzania i użycia wielu nowszych lekarstw” pochodząca z 1836 roku. Prawdopodobnie dzięki tej publikacji morfina zaczęła być stosowana w Polsce, pomimo braku jej monografii w urzędowych lekospisach. Sześć lat później Michał Mazurkiewicz wydał dysertację pt. ,,De morphino” co niewątpliwie świadczy o pozycji tej substancji w ówczesnym asortymencie leków.

Początkowo morfinę (octan oraz silniej działający siarczan) stosowano pod różnymi postaciami takimi jak: wlewy doodbytnicze, smarowania i mieszanki ziołowe. W niektórych przypadkach wykorzystywano również czystą morfinę głównie w postaci proszku i pigułek. Po wprowadzeniu w 1853 roku do lecznictwa igieł i strzykawek morfina zaczęła być podawana domięśniowo i dożylnie w premedykacji, jako dodatek do znieczulenia np. chloroformem, a także w celu uśmierzania bólu pooperacyjnego. Struktura morfiny została określona w 1923 roku natomiast pełnej syntezy chemicznej tego związku dokonano w 1952 roku.

Przykłady historycznych recept z morfiną wg dzieła M. Mazurkiewicza:

Rp.
Morphini s.
Morphinii acetici s.
Morphinii sulphurici gr. unum vel duo;
Sacchari albi drachmam unam.
Divide in quatuor vel tres p. aequ.
S. Aspergatur plaga semel die.

Rp.
Morphinii hydrochlorici vel sulfurici gr. unum;
Aquae destillatae sesqui drachmam.
D. S. 20 v 30 v. guttae sumantur cum aqua saccharata.

Recepta z pracy J. Mrozowskiego z 1857 roku opublikowana w „Tygodniku Lekarskim”:

Ulepek – Prussyanu morfiny… 5 centygramów.
Rozpuścić w alkoholu … q.s.
Zmieszaj z ulepkiem kwasu pruskiego … 120 gramów.
Takowy należy używać po łyżce od kawy przeciwko kokluszowi.

Morfina: Wygląd i adekwatności fizyko-chemiczne

Morfina jest związkiem zaliczanym do grupy alkaloidów fenatrenowych. Aktywność analgetyczną wykazuje tylko lewoskrętna forma związku. Morfina posiada charakter zasadowy ze względu na obecność III-rzędowej alifatycznej grupy aminowej. W lecznictwie stosowana jest w postaci rozpuszczalnych w wodzie soli, takich jak: chlorowodorek i siarczan. Farmakopea Polska zawiera monografie zarówno chlorowodorku jak i siarczanu morfiny. Zgodnie z nią chlorowodorek morfiny to biały lub prawie biały krystaliczny proszek, bezbarwne sześcienne kryształy lub połyskujące igły. Substancja ta jest rozpuszczalna w wodzie, zaś w etanolu 96% rozpuszcza się trudno. Z kolei siarczan morfiny jest białym lub prawie białym krystalicznym proszkiem, rozpuszczalnym w wodzie i bardzo trudno rozpuszczalnym w etanolu 96%.

Czytaj także: Jakie niebezpieczeństwo związane jest z podaniem morfiny?

Morfina: Mechanizm działania

Morfina wykazuje silne działanie przeciwbólowe poprzez agonistyczny wpływ na receptory opioidowe (μ , δ, κ) zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym. Związanie morfiny z receptorami opioidowymi blokuje przekazywanie sygnałów nocyceptywnych, hamuje transmisję z pierwotnych aferentnych nocyceptorów do komórek projekcji sensorycznej rogu grzbietowego oraz aktywuje sygnalizację neuronów modulujących odczuwanie bólu w rdzeniu kręgowym. Pobudzenie receptorów μ i δ aktywuje fosfolipazę A (otwarcie kanałów potasowych i hyperpolaryzacja błony neuronalnej) oraz hamuje aktywność cyklazy adenylanowej i obniża stężenie wewnątrzkomórkowego cyklicznego AMP.

Jako inne działania ośrodkowe po zastosowaniu morfiny wymienia się m.in: depresję ośrodka oddechowego, efekt przeciwkaszlowy, wydzielanie hormonu antydiuretycznego, zmniejszenie uwalniania LH, FSH i TSH, zwężenie źrenicy, sedację (po przyjęciu przeciętnej dawki), euforię (u niektórych osób przy pozajelitowym wielokrotnym podaniu), nudności i wymioty (przy pierwszorazowym podaniu dawki większej niż 5 mg), obniżenie progu drgawkowego.

Z kolei do działań obwodowych morfiny zaliczamy m.in.: zwiększenie napięcia mięśni gładkich (z wyjątkiem mięśni gładkich macicy i naczyń krwionośnych), zaparcia, utrudnione oddawanie moczu, skurcz oskrzeli (poprzez uwalnianie histaminy), hamowanie czynności skurczowej macicy. Na działanie przeciwbólowe, euforyzujące , przeciwkaszlowe i wymiotne morfiny gwałtownie dochodzi do rozwoju tolerancji. Tolerancja praktycznie nie rozwija się na zwężenie źrenic, depresję ośrodka oddechowego i na działanie spastyczne morfiny.

Długotrwałe stosowanie morfiny prowadzi do uzależniania fizycznego i psychicznego. W takiej sytuacji nagłe odstawienie leku lub zastosowanie farmakologicznego antagonisty skutkuje wystąpieniem zespołu abstynencyjnego objawiającego się m.in.: łzawieniem, dysforią, katarem, bezsennością z uporczywym ziewaniem, zlewnymi potami, drżeniem mięśni, podwyższonym ciśnieniem tętniczym, bolesnymi skurczami jelitowymi, majaczeniem, drgawkami, a choćby zapaścią.

Wskazania i przeciwwskazania

Morfinę stosuje się w leczeniu nasilonego bólu różnego pochodzenia (np. zabiegi operacyjne, ciężkie urazy, zawał serca), którego nie uśmierzają nieopioidowe leki przeciwbólowe. Ponadto w długotrwałym leczeniu bóli nowotworowych wskazane jest stosowanie morfiny w postaci o powolnym uwalnianiu. Jako przeciwskazania do podania morfiny wymienia się m.in.: ciężką obturacyjną chorobę płuc, niewydolność oddechową, kolkę żółciową, napad astmy, obrzęk mózgu, urazy głowy, niewydolność wątroby lub nerek oraz choroby przebiegające z drgawkami.

Zgodnie z Farmakopeą Polską XI chlorowodorek morfiny stosuje się jako lek przeciwbólowy w następujących dawkach:

• Doustnie:

– dawka zwykle stosowana jednorazowa: 5-20 mg ; dawka zwykle stosowana dobowa: 30 mg;

– dawka maksymalna jednorazowa: 100 mg; dawka maksymalna dobowa: 300 mg (tylko w zaawansowanej chorobie nowotworowej)

• Doodbytniczo: dawka zwykle stosowana jednorazowa: 15 mg ; dawka zwykle stosowana dobowa: 30 mg; dawka maksymalna jednorazowa: 30 mg; dawka maksymalna dobowa:100 mg;
• Podskórnie: dawka zwykle stosowana jednorazowa: 5-10 mg ; dawka zwykle stosowana dobowa: 30 mg;

dawka maksymalna jednorazowa: 60 mg; dawka maksymalna dobowa: 60 mg (tylko w zaawansowanej chorobie nowotworowej)

• Domięśniowo: dawka zwykle stosowana jednorazowa: 5-10 mg ; dawka zwykle stosowana dobowa: 20 mg; dawka maksymalna jednorazowa: 20 mg; dawka maksymalna dobowa: 60 mg
• Dożylnie: dawka zwykle stosowana jednorazowa: 5-10 mg ; dawka zwykle stosowana dobowa: 010-20 mg; dawka maksymalna jednorazowa: 10 mg; dawka maksymalna dobowa: 60 mg.

Zgodnie z Farmakopeą Polską XI siarczan morfiny stosuje się jako lek przeciwbólowy w następujących dawkach:

• Doustnie (postać o przedłużonym uwalnianiu):

– dawka zwykle stosowana jednorazowa: 10-30 mg ; dawka zwykle stosowana dobowa: 60 mg;

– dawka maksymalna jednorazowa: 100 mg; dawka maksymalna dobowa: 100 mg (tylko w zaawansowanej chorobie nowotworowej)

• Dożylnie: dawka zwykle stosowana jednorazowa: 5-10 mg; dawka zwykle stosowana dobowa: 10-20 mg; dawka maksymalna jednorazowa: 20 mg; dawka maksymalna dobowa: 060 mg.

Zastosowanie w recepturze aptecznej

Jako surowiec farmaceutyczny w recepturze aptecznej stosowany jest tylko chlorowodorek morfiny. Związek ten może być wykorzystywany do przygotowywania takich postaci leków jak np.: roztwory i krople do stosowania wewnętrznego, mieszanki, proszki oraz czopki (współczynnik wyparcia f = 0,85).

Przygotowując różne postacie leków z chlorowodorkiem morfiny należy pamiętać, iż substancja ta jest niezgodna m.in. z roztworami koloidalnymi srebra oraz z fenobarbitalem sodowym (wytrącanie słabych kwasów). Należy więc rozdzielić reagujące ze sobą składniki leku.

Opracowali: mgr farm. Ewelina Rydzik-Strzemska oraz dr n. farm. Maciej Strzemski

Piśmiennictwo:

1. Przewłocka B. (2017) Podstawowe mechanizmy działania przeciwbólowego opioidów. Medycyna Paliatywna w Praktyce. 11(2): 48-54.
2. Charakterystyka produktu leczniczego Morphini hydrochloridum Sopharma, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań.
3. Gajewska M., Szulc J., Płaczek M., Sznitowska M. (2012) Podstawy receptury aptecznej. Gdański Uniwersytet Medyczny.
4. Ząbek M., Fijałkowska M., Przesmycki K. (2010) Czy opioidy są prawdziwymi anestetykami? Historia i teraźniejszość. Anestezjologia i Ratownictwo. 4: 494-499.
5. Arabas I. (1995) Badania opioidów oraz ich rola w rozwoju nauk o leku w Polsce w XIX wieku. IHN PAN.
6. Farmakpea Polska XI (2017) Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
7. Zajec A., Gorczyca M. (2008) Chemia leków. Wydawnictwo Lekarskie PZWL.
8. https://www.drugbank.ca/ (dostęp na dzień 20.10.2019)