W armamentarium praktykującego lekarza znajdują się leki z różnych klas, z których każda ma inne wskazania i przeciwwskazania. β-adrenolityki są powszechnie stosowane zarówno przez kardiologów, jak i lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. W tej grupie na szczególną uwagę zasługuje nebiwolol ze względu na unikatowe adekwatności. W artykule podsumowano najważniejsze doniesienia naukowe dotyczące wspomnianej molekuły, mające implikacje kliniczne, ze szczególnym uwzględnieniem przewlekłych zespołów wieńcowych.
Właściwości nebiwololu
Z uwagi na ogólnie dobry profil bezpieczeństwa oraz liczne wskazania kliniczne β-adrenolityki są często stosowaną grupą leków. Podstawowe wskazania obejmują niewydolność serca, stan po zawale serca, ale również nadciśnienie tętnicze. Z pewnością wyróżniającym się reprezentantem tej grupy jest nebiwolol, czyli lek najnowszej generacji. Coraz wyższa kardioselektywność kolejnych molekuł jest trendem oraz przyczyną, dla której efekt działania jest osiągany co najmniej z taką samą skutecznością jak w starszych lekach, ale przy zdecydowanie lepszym profilu bezpieczeństwa. Dzięki temu występuje mniej działań niepożądanych, między innymi spoza układu sercowo-naczyniowego. Nebiwolol to β-adrenolityk trzeciej generacji posiadający adekwatności wazodylatacyjne [1]. Jest najbardziej selektywnym przedstawicielem tej grupy, a względne powinowactwo β1/β2 wynosi ponad 300 [2]. Czas półtrwania jest zmienny w zależności od indywidualnego metabolizmu, ale na tyle długi, iż pozwala na wygodne dawkowanie raz dziennie. Prosty schemat dawkowania przekłada się na lepsze przestrzeganie zaleceń lekarskich przez pacjentów (adherencję). Spośród β-adrenolityków posiadających adekwatności naczyniorozszerzające (karwedilol, labetalol) tylko nebiwolol bezpośrednio stymuluje śródbłonkową syntazę tlenku azotu (eNOS), co przekłada się na lokalną syntezę tlenku azotu i poprawę funkcji naczyń. Ponadto udowodniono, iż nebiwolol ma adekwatności przeciwutleniające, co z kolei wzmacnia efekt wazodylatacyjny. Innym skutkiem lokalnej produkcji tlenku azotu jest zmniejszenie ekspresji receptorów proadhezyjnych oraz zapalnych na ścianie śródbłonka naczyń [3]. To bardzo istotny mechanizm, który pozwala na tak istotną we współczesnej kardiologii redukcję ryzyka zakrzepowo-zatorowego. Również stan zapalny jest w tej chwili szeroko komentowanym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, a jego ograniczenie ma naturalnie korzystny wpływ na rokowanie pacjentów. Powyższy efekt wykazano zarówno na modelu zwierzęcym, jak i wśród ludzi [4]. Właśnie plejotropowy charakter działania oraz dobry profil bezpieczeństwa przełożyły się na popularność i mnogość wskazań nebiwololu w zaleceniach towarzystw naukowych. Istnieją dowody potwierdzające kliniczne znaczenie tych adekwatności leku. Na przykład, podanie nebiwolu zdrowym ochotnikom zmniejszyło częstość akcji serca, ciśnienie krwi i opór naczyniowy, ale co bardzo ważne – nie frakcję wyrzutową lewej komory [2].
Zastosowanie nebiwololu w codziennej praktyce
Bardzo ważnym elementem leczenia pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi jest farmakoterapia przeciwniedokrwienna, na której czele stoją β-adrenolityki. Nadano im I klasę wskazań z poziomem dowodów A jako narzędziu do kontroli częstości akcji serca i łagodzenia objawów. W wytycznych podkreślono, iż w każdym przypadku leczenie należy dobierać indywidualnie do pacjenta, biorąc pod uwagę wszelkie inne obciążenia. Również dawkowanie różni się u poszczególnych chorych. Docelowym efektem działania jest czynność serca pomiędzy 55 a 60 uderzeniami na minutę w trakcie spoczynku. Stosowanie β-adrenolityków u osób po niedawnym zawale serca oraz z niewydolnością serca ze zredukowaną frakcją wyrzucania (EF <40%) poprawia rokowanie i zmniejsza śmiertelność [5, 6]. W populacji bez wcześniejszego zawału serca nie wykazano jednak do tej pory takich korzyści. Trwa dyskusja nad wskazaniami do stosowania leków z omawianej grupy u pacjentów bez wcześniejszego zawału serca lub powyżej roku od takiego incydentu. Nie zmienia to faktu, iż β-adrenolityki są bardzo często zalecane również w tej populacji pacjentów. Przeprowadzono badanie bezpośrednio porównujące nebiwolol z innym kardioselektywnym lekiem – atenololem – w którym badacze skupili się na rezerwie przepływu wieńcowego. Wspomniany parametr oceniano dzięki przezklatkowej echokardiografii i pomiaru metodą Dopplera. Badana populacja obejmowała 63 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Wyniki były jednoznaczne i wskazywały na korzyści ze stosowania nebiwololu. Zmierzona rezerwa przepływu wieńcowego w grupie stosującej nebiwolol wzrosła z 2,45 do 2,56 (p = 0,09), podczas gdy w grupie stosującej atenolol spadła z 2,46 do 2,21 (p = 0,006) [7]. To bardzo istotny wynik wskazujący na różnice w stosowaniu poszczególnych molekuł z tej samej grupy. Udowodniono również, iż nebiwolol działa rozszerzająco na naczynia wieńcowe, przez co odpowiednio więcej substancji odżywczych może zostać dostarczonych do mięśnia sercowego [8]. U pacjentów z rozpoznanym przewlekłym zespołem wieńcowym bardzo ważna jest kontrola czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, co ma przełożenie na rokowanie i jakość życia. Jednym z najistotniejszych oraz najpopularniejszych czynników ryzyka jest nadciśnienie tętnicze. Leczenie tej choroby różni się w zależności od innych obciążeń pacjenta. W opisywanej grupie chorych β-adrenolityki są lekami pierwszego rzutu. Autorzy wytycznych podkreślili różnorodność tej dużej grupy leków, wskazując na różnice pomiędzy nimi. W dokumencie zwrócono uwagę na korzyści płynące z farmakoterapii nebiwololem. Wśród nich na uwagę zasługuje wpływ na ciśnienie centralne, sztywność naczyniową oraz dysfunkcję śródbłonka, czyli parametry pośrednio odwzorowujące kondycję układu sercowo-naczyniowego. Nie ma w tej chwili dowodów wskazujących na podobne korzyści ze stosowania innych leków z grupy β-adrenolityków.
Kolejne doniesienia wskazujące bezpośrednio na poprawę rokowania pacjentów stosujących nebiwolol płyną z subanalizy dużego, randomizowanego badania SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure). W tej analizie skupiono się na pacjentach w podeszłym wieku z rozpoznaną chorobą wieńcową. Zgodnie z oczekiwaniami autorów średnie skurczowe ciśnienie krwi wynosiło zaledwie 141 mm Hg. Punktem końcowym były incydenty niedokrwienne, które wystąpiły u 15,9% pacjentów z grupy placebo oraz u 10,7% pacjentów leczonych nebiwololem (p = 0,008) [9], co stanowi niepodważalny dowód na przeciwniedokrwienne działanie tego leku. Warto dodać, iż liczba badań, w których uzyskano tak dużą redukcję twardego punktu końcowego, jakim są incydenty niedokrwienne, jest ograniczona, a z drugiej strony takie doniesienia niezwykle pomagają podczas podejmowania decyzji w codziennej praktyce lekarskiej.
Osobną populację stanowią pacjenci po zawale serca bez zmian w naczyniach wieńcowych (myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries – MINOCA). Szacuje się, iż ta grupa stanowi ok. 5% wszystkich przypadków zawałów serca [10]. Ze względu na odrębne podłoże martwicy mięśnia sercowego chorzy ci wymagają zastosowania innych schematów postępowania niż pacjenci po zawale na tle zmian miażdżycowych. w tej chwili realizowane są badania nad optymalnym postępowaniem. Należy również podkreślić, iż nie jest to jednorodna grupa i możliwe, iż leczenie będzie trzeba indywidualnie dopasowywać do każdego pacjenta. W celu oceny leczenia pacjentów z MINOCA przeprowadzono analizę 9138 przypadków pacjentów z rejestru SWEDEHEART, w której oceniono wpływ stosowania różnych grup leków na rokowanie pacjentów. Średni czas obserwacji wynosił 4,1 roku. Istotną statystycznie poprawę zaobserwowano w przypadku wykorzystania statyn, inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora dla angiotensyny 2. Dla β-adrenolityków wykazano trend do poprawy rokowania (HR = 0,86, 95% CI: 0,74–1,01) [11]. w tej chwili toczy się prospektywne, randomizowane badanie MINOCA-BAT (Randomized evaluation of beta blocker and ACE-inhibitor/angiotensin receptor blocker treatment in patients with myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries), które dostarczy mocniejszych dowodów naukowych dotyczących leczenia i rokowania pacjentów z MINOCA [12]. β-adrenolityki są również powszechnie stosowane u pacjentów z najczęstszą arytmią nadkomorową – migotaniem przedsionków. Stanowią leki pierwszego rzutu w ramach kontroli częstości komór, ale są również wykorzystywane do kardiowersji farmakologicznej [13]. To istotna informacja z klinicznego punktu widzenia, ponieważ obecność przewlekłego zespołu wieńcowego stanowi przeciwwskazanie do wykorzystania niektórych leków antyarytmicznych.
Profil bezpieczeństwa
Zasadniczo β-adrenolityki są dobrze tolerowane przez pacjentów, a terapia z ich wykorzystaniem rzadko jest przerywana. Działania niepożądane nie są częste, ale lista potencjalnych zdarzeń jest długa. Do najczęstszych efektów niepożądanych β-adrenolityków należą męczliwość, depresja, bradykardia, bloki przedsionkowo-komorowe, skurcz oskrzeli, hipotensja, impotencja oraz maskowanie hipoglikemii, jednak podobnie jak w przypadku efektu leczniczego istnieją różnice pomiędzy poszczególnymi przedstawicielami tej grupy. Za sprawą wysoce kardioselektywnego profilu efekty działania widoczne są głównie w obrębie układu sercowo-naczyniowego. Wykazano, iż nebiwolol nie ma wpływu na ryzyko rozwoju cukrzycy. Dzięki wspomnianej kardioselektywności możliwe jest bezpieczniejsze leczenie pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, która niejednokrotnie towarzyszy problemom kardiologicznym. Warto dodać, iż często problematyczną kwestią dla pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, na przykład po zawale serca, jest funkcja seksualna i powrót do aktywności sprzed zawału. W wytycznych podkreślono korzyści ze stosowania kardioselektywnego leku w tej grupie chorych. Ponadto wskazano, iż pobudzana przez nebiwolol synteza tlenku azotu może wręcz korzystnie wpływać na funkcję objętych miażdżycą naczyń odpowiadających za erekcję. Ta hipoteza znalazła potwierdzenie w badaniu porównującym metoprolol z nebiwololem, w którym po 12 tygodniach leczenia oceniono zmianę funkcji seksualnych mężczyzn. W grupie przyjmującej metoprolol doszło do pogorszenia ocenianych wskaźników, podczas gdy w grupie nebiwololu funkcje seksualne się poprawiły. Różnice były istotne statystycznie [14]. Autorzy opracowań wskazywali nawet, iż częstość występowania wszelkich działań niepożądanych związanych ze stosowaniem nebiwololu jest porównywalna z placebo [15]. Na podstawie metaanalizy 12 badań z randomizacją wywnioskowano, iż nebiwolol powodował mniej działań niepożądanych niż losartan, antagoniści wapnia i inni reprezentanci β-adrenolityków u pacjentów w trakcie terapii hipotensyjnej [16]. Kolejnym dowodem wskazującym na dobrą tolerancję leczenia nebiwololem jest wskaźnik przerywania terapii. W skomplikowanej analizie przeprowadzonej przez włoski zespół oceniono ciągłość terapii w grupie ponad 130 000 pacjentów. Wyniki wskazywały jednoznacznie, iż przedstawicielem β-adrenolityków cechującym się najniższym wskaźnikiem przerywania leczenia był nebiwolol [17].
Podsumowanie
Nebiwolol jest β-adrenolitykiem trzeciej generacji, który charakteryzuje się wysoką kardioselektywnością oraz efektem wazodylatacyjnym, u którego podłoża leży stymulacja lokalnej syntezy tlenku azotu. Działanie antyoksydacyjne i antyadhezyjne było podkreślane w wielu opracowaniach, gdzie zwracano uwagę na korzystny profil nebiwololu w porównaniu z innymi przedstawicielami β-adrenolityków. Te cechy wydają się nabierać jeszcze większego znaczenia u pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi, co znajduje odzwierciedlenie w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Dobry profil bezpieczeństwa i niski wskaźnik przerywania terapii wskazują, iż poza dowodami na poprawę rokowania nebiwolol jest lekiem dobrze tolerowanym przez pacjentów. Wyniki toczących się badań i analiz pozwolą ostatecznie ustalić pozycję nebiwololu w poszczególnych wskazaniach kardiologicznych.
Piśmiennictwo
1. Ignarro LJ. Different pharmacological properties of two enantiomers in a unique beta-blocker, nebivolol. Cardiovasc Ther 2008; 26: 115-134.
2. Van de Water A, Janssens W, Van Neuten J i wsp. Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol, a chemically novel, potent, and selective beta 1-adrenergic antagonist. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 11: 552-563.
3. Gupta S, Wright HM. Nebivolol: a highly selective beta1-adrenergic receptor blocker that causes vasodilation by increasing nitric oxide. Cardiovasc Ther 2008; 26: 189-202.
4. Toblli JE, DiGennaro F, Giani JF, Dominici FP. Nebivolol: impact on cardiac and endothelial function and clinical utility. Vasc Health Risk Manag 2012; 8: 151-160.
5. Knuuti J, Wijns W, Saraste A i wsp. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2020; 41: 407-477.
6. Hwang D, Lee JM, Kim HK i wsp. Prognostic impact of beta-blocker dose after acute myocardial infarction. Circ J 2019; 83: 410-417.
7. Gullu H, Erdogan D, Caliskan M i wsp. Different effects of atenolol and nebivolol on coronary flow reserve. Heart 2006; 92: 1690-1691.
8. Van Bortel LM, van Baak MA. Exercise tolerance with nebivolol and atenolol. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6: 239-247.
9. Ambrosio G, Flather MD, Bohm M i wsp. Beta-blockade with nebivolol for prevention of acute ischaemic events in elderly patients with heart failure. Heart 2011; 97: 209-214.
10. Pasupathy S, Air T, Dreyer RP i wsp. Systematic review of patients presenting with suspected myocardial infarction and nonobstructive coronary arteries. Circulation 2015; 131: 861-870.
11. Lindahl B, Baron T, Erlinge D i wsp. Medical Therapy for secondary prevention and long-term outcome in patients with myocardial infarction with nonobstructive coronary artery disease. Circulation 2017; 135: 1481-1489.
12. Nordenskjold AM, Agewall S, Atar D i wsp. Randomized evaluation of beta blocker and ACE-inhibitor/angiotensin receptor blocker treatment in patients with myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries (MINOCA-BAT): Rationale and design. Am Heart J 2021; 231: 96-104.
13. Hindricks G, Potpara T, Dagres N i wsp. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2020; 42: 373-498.
14. Brixius K, Middeke M, Lichtenthal A i wsp. Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34: 327-331.
15. Punzi H, Lewin A, Lukic T i wsp. Efficacy and safety of nebivolol in Hispanics with stage I-II hypertension: a randomized placebo-controlled trial. Ther Adv Cardiovasc Dis 2010; 4: 349-357.
16. Van Bortel LM, Fici F, Mascagni F. Efficacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8: 35-44.
17. Mancia G, Parodi A, Merlino L, Corrao G. Heterogeneity in antihypertensive treatment discontinuation between drugs belonging to the same class. J Hypertens 2011; 29: 1012-1018.
