Najnowsze badanie opublikowane w JAMA Psychiatry przynosi ważne dane, które porządkują dotychczasowe, często sprzeczne wnioski na temat metylofenidatu i ryzyka wystąpienia psychozy. Analiza oparta o duże dane populacyjne nie wykazała związku między długotrwałym stosowaniem metylofenidatu a ryzykiem psychozy. W niektórych przypadkach sugeruje choćby potencjalny efekt ochronny u osób diagnozowanych w dzieciństwie.
Czy przyjmowanie leków na ADHD zwiększa ryzyko wystąpienia psychozy? Wcześniejsze doniesienia
W ostatnich latach pojawiły się doniesienia sugerujące możliwy związek stosowania metylofenidatu z późniejszym wystąpieniem zaburzeń psychotycznych. Autorzy nowego badania zwracają uwagę na istotne ograniczenia wcześniejszych analiz dotyczących ryzyka wystąpienia zaburzeń psychotycznych po stosowaniu metylofenidatu.
Jednym z głównych problemów był zbyt krótki okres obserwacji. Objawy psychozy najczęściej ujawniają się około 20. roku życia, podczas gdy większość dotychczasowych badań obejmowała okres jedynie około 2 lat. Tak krótki czas obserwacji może być niewystarczający do uchwycenia odległych skutków leczenia ADHD rozpoczętego w dzieciństwie.
Kolejnym istotnym ograniczeniem jest wpływ ciężkości objawów ADHD. Pacjenci z bardziej nasilonym ADHD częściej stosują farmakoterapię. Jednocześnie mogą być obciążeni wyższym ryzykiem wystąpienia innych zaburzeń psychicznych, w tym psychoz. Utrudnia to jednoznaczne rozróżnienie, czy obserwowane efekty wynikają z działania leku, czy z samej choroby podstawowej.
Dodatkowo, przeprowadzenie randomizowanych badań kontrolowanych w tym zakresie jest ograniczone ze względów etycznych. Nie jest bowiem możliwe losowe pozbawienie części pacjentów skutecznego leczenia.
W odpowiedzi na powyższe trudności badacze zastosowali metodę zmiennych instrumentalnych.
Leczenie metylofenidatem i ryzyko zaburzeń psychotycznych – badanie
Badanie oparto na analizie danych obejmujących blisko 700 tysięcy osób urodzonych w Finlandii w latach 1987–1997. Szczególną uwagę poświęcono 3956 pacjentom, u których rozpoznanie ADHD postawiono po 2003 roku. W tym okresie farmakoterapia, w tym metylofenidat, była już powszechnie dostępna. Celem analizy była ocena, czy stosowanie metylofenidatu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychotycznych, w tym schizofrenii, w późniejszym okresie życia.
W badaniu wykorzystano fińskie rejestry państwowe, które umożliwiają dokładne śledzenie historii zdrowotnej populacji. Połączono dane dotyczące urodzeń i struktury rodzinnej, korzystania z opieki zdrowotnej (wizyty lekarskie i hospitalizacje) oraz informacji o wszystkich wykupionych receptach, dostępnych dzięki systemowi refundacyjnemu.
Ze względu na brak możliwości przeprowadzenia randomizowanego badania kontrolowanego, badacze zastosowali podejście oparte na tzw. naturalnym eksperymencie. Wykorzystano zróżnicowanie praktyk lekarskich pomiędzy regionami Finlandii, polegające na odmiennych tendencjach do przepisywania leków na ADHD. Założono, iż jeżeli pacjenci o podobnych cechach klinicznych mają różne prawdopodobieństwo otrzymania leczenia w zależności od miejsca zamieszkania, to ewentualne różnice w częstości występowania zaburzeń psychotycznych w późniejszym okresie mogą być bardziej wiarygodnie przypisane wpływowi leczenia. W tym celu zastosowano metodę zmiennych instrumentalnych.
Ekspozycję na leczenie oceniano poprzez oszacowanie średniej dobowej dawki metylofenidatu przyjmowanej w ciągu pierwszego roku, dwóch, trzech oraz czterech lat od momentu rozpoznania ADHD. Punktem końcowym była diagnoza zaburzeń psychotycznych lub schizofrenii po zakończeniu okresu leczenia. Do analizy włączono wyłącznie osoby, u których wcześniej nie występowały tego typu objawy. W analizie uwzględniono również potencjalne czynniki zakłócające. Należała do nich płeć, poziom wykształcenia rodziców, obciążenie rodzinne chorobami psychicznymi oraz wielkość miejsca zamieszkania.
Czy metylofenidat zwiększa ryzyko zaburzeń psychotycznych?
Wyniki najnowszego badania nie potwierdzają obaw, iż stosowanie metylofenidatu zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń psychotycznych. Jednym z kluczowych wniosków jest obserwacja, iż osoby z ADHD mają niemal czterokrotnie wyższe ryzyko rozwoju psychozy w porównaniu z populacją ogólną, niezależnie od stosowania farmakoterapii. Sugeruje to, iż samo ADHD, a nie jego leczenie, stanowi istotny czynnik ryzyka.
Co istotne, długotrwałe stosowanie metylofenidatu (analizowane w okresach od jednego do czterech lat) nie wiązało się ze wzrostem ryzyka psychozy. Co więcej, w grupie pacjentów, u których ADHD rozpoznano przed 13. rokiem życia, leczenie trwające ponad trzy lata było związane ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zaburzeń psychotycznych w przyszłości. Fakt ten może wskazywać na potencjalny efekt ochronny.
Dodatkowo zaobserwowano, iż u osób, u których objawy psychozy pojawiły się niedługo po rozpoznaniu ADHD, nie stwierdzono wcześniejszego stosowania leków. Wskazuje to, iż w takich przypadkach farmakoterapia nie była czynnikiem wyzwalającym epizod psychotyczny.
ADHD a psychoza. Możliwe mechanizmy biologiczne
Jednym z proponowanych wyjaśnień tych obserwacji jest koncepcja tzw. „okna rozwojowego” mózgu. W okresie dzieciństwa i wczesnej adolescencji ośrodkowy układ nerwowy cechuje się wysoką plastycznością, co może wpływać na sposób działania leków. Zakłada się, iż stosowanie metylofenidatu w tym czasie może sprzyjać korzystnym zmianom neurobiologicznym, takim jak poprawa organizacji włókien nerwowych w mózgu. To natomiast przekłada się na sprawniejsze przekazywanie sygnałów między komórkami nerwowymi. Ponadto lek oddziałuje na układ dopaminergiczny, co może prowadzić do jego lepszej regulacji i stabilizacji w późniejszym okresie życia, potencjalnie zmniejszając podatność na rozwój zaburzeń psychotycznych.
Pomimo pewnych ograniczeń badania, wyniki wskazują, iż długotrwałe stosowanie metylofenidatu nie zwiększa ryzyka wystąpienia zaburzeń psychotycznych w późniejszym życiu. To ważna informacja kliniczna, sugerująca bezpieczeństwo farmakoterapii ADHD. Dalsze badania powinny wyjaśnić mechanizmy tych zależności, m.in. wpływ leku na rozwój mózgu oraz funkcjonowanie poznawcze i społeczne pacjentów.
Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie JAMA Psychiatry.
