Choroba afektywna dwubiegunowa coraz rzadziej bywa opisywana jako prosta sinusoidalna zmiana nastroju między manią a depresją. O współczesnym rozumieniu ChAD jako choroby ogólnoustrojowej, znaczeniu fenotypowania cyfrowego, biomarkerów i personalizacji leczenia oraz o tym, dlaczego lit pozostaje medyczną polisą na życie dla wielu pacjentów, opowiada prof. dr hab. Jerzy Samochowiec, kierownik Katedry i Kliniki Psychiatrii USK1 PUM w Szczecinie

Jak zmieniło się w ostatnich latach postrzeganie choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD) w praktyce klinicznej?

Współczesna klinika odchodzi od postrzegania ChAD jako zero-jedynkowej oscylacji między manią a depresją. Najważniejsze zmiany to:
• Coraz rzadziej mówimy o sztywnych kategoriach (ChAD I i II), a częściej o spektrum zaburzeń dwubiegunowych: tak to też definiuje Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób ICD-11. Lekarze kładą większy nacisk na stany mieszane, które kiedyś uważano za rzadkość, a dziś uznaje się za istotny element obrazu klinicznego u wielu pacjentów.
• ChAD jako choroba ogólnoustrojowa: przestaliśmy patrzeć na ChAD wyłącznie przez pryzmat „chorego mózgu”. w tej chwili postrzega się ją jako chorobę systemową związaną z przewlekłym stanem zapalnym, dysfunkcją metaboliczną i zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.
• Nacisk na remisję funkcjonalną (functional recovery): sukcesem terapeutycznym nie jest już tylko remisja objawów (brak manii/depresji), ale powrót do pełnienia ról społecznych i zawodowych. To zmiana priorytetów z czysto medycznych na jakościowe.
• Destygmatyzacja i psychoedukacja: dzięki większej świadomości społecznej pacjenci trafiają do gabinetów wcześniej, co pozwala na wdrożenie leczenia przed wystąpieniem tzw. neuroprogresji – uszkodzeń strukturalnych w mózgu wynikających z kolejnych epizodów.

A jakie nowe dane kliniczne oraz biologiczne najbardziej wpływają dziś na rozpoznawanie i leczenie ChAD?

Postęp w neurobiologii i technologii dostarczył nam narzędzi, które zmieniają paradygmat opieki.

Dane biologiczne i neurobiologiczne

• Neurozapalenie i oś jelitowo-mózgowa: badania nad cytokinami prozapalnymi i mikrobiotą sugerują, iż modulacja układu odpornościowego może wspomagać stabilizację nastroju.
• Rytmy okołodobowe (chronobiologia): wiemy już, iż u podstaw ChAD leży dysfunkcja „zegarów molekularnych”. To sprawia, iż higiena snu i regulacja rytmów dobowych stały się równorzędnym elementem terapii obok farmakologii.
• Neuroplastyczność: dane dotyczące wpływu leków (np. litu) na poziom białka BDNF (czynnik wzrostu nerwów) potwierdzają, iż wczesne leczenie ma charakter neuroprotekcyjny – dosłownie chroni mózg przed zmianami zanikowymi.

Dane kliniczne i technologiczne

• Fenotypowanie cyfrowe (digital phenotyping): wykorzystanie telefonów i tzw. wearables – urządzeń elektronicznych noszonych na ciele – do monitorowania aktywności pacjenta (liczba kroków, czas snu, tempo pisania SMS-ów) pozwala przewidzieć nawrót epizodu zanim pacjent sam go zauważy. To rewolucja w prewencji.
• Nowe cele farmakologiczne: choć lit pozostaje złotym standardem w terapii ChAD, coraz większą rolę odgrywają leki wpływające na układ glutaminianergiczny (np. szybkie działanie przeciwdepresyjne w epizodach depresyjnych).
• Personalizacja (farmakogenetyka): coraz częściej badania genetyczne pomagają określić, jak pacjent będzie metabolizował dany lek, co minimalizuje ryzyko działań niepożądanych i skraca czas poszukiwania skutecznej dawki.

Czy pana zdaniem biomarkery będą przyszłością diagnostyki ChAD?

To bardzo istotny kierunek badań, ale trzeba powiedzieć jasno: w tej chwili nie dysponujemy jednym biomarkerem, który mógłby zastąpić diagnostykę kliniczną. ChAD jest zbyt heterogenna. Natomiast biomarkery mogą w przyszłości wspierać klinicystę w prognozowaniu przebiegu, ryzyka nawrotów czy odpowiedzi na leczenie. Wytyczne, m.in. National Institute for Health and Care Excellence (NICE), podkreślają, iż podstawą rozpoznania pozostaje obraz kliniczny i wywiad, ale coraz częściej mówi się o konieczności integracji danych biologicznych i funkcjonalnych. Myślę, iż przyszłość to raczej model wielowymiarowy: klinika + biologia + dane cyfrowe (np. sen, aktywność), a nie pojedynczy „test diagnostyczny”.

A teoretyzując?

W mojej ocenie,] rola badań biologicznych w najbliższej dekadzie będzie ewoluować z obszaru czysto badawczego do roli obiektywnego wsparcia decyzji klinicznych.

Widzę tu trzy najważniejsze filary:

1. Biomarkery „stanu” i „cechy”: w tej chwili intensywnie poszukujemy biomarkerów, które pozwoliłyby nam odróżnić depresję w przebiegu ChAD od depresji jednobiegunowej (nawracającej) już na samym początku. Badania nad profilami cytokinowymi (markerami stanu zapalnego), poziomem neurotrofin (jak BDNF) czy metabolitami w surowicy krwi dają nadzieję na stworzenie „testu panelowego”, który wsparłby diagnozę w momentach, gdy obraz kliniczny jest niejasny.

2. Procesy komórkowe i modele iPSC: niezwykle obiecujące są badania nad indukowanymi pluripotencjalnymi komórkami macierzystymi (iPSC) pobieranymi od pacjentów z ChAD. Pozwalają one na tworzenie „modeli w naczyniu” (disease-in-a-dish), co w przyszłości może umożliwić nam testowanie wrażliwości danego pacjenta na lit lub inne stabilizatory nastroju na poziomie komórkowym, zanim jeszcze podamy lek choremu. To kwintesencja medycyny precyzyjnej.

3. Neuroobrazowanie i farmakogenetyka: choć nie będziemy rutynowo diagnozować ChAD dzięki rezonansu magnetycznego, to zaawansowane techniki obrazowania (np. badanie integralności istoty białej czy funkcjonalna łączność mózgu) w połączeniu z algorytmami AI pozwolą nam (być może) wyodrębniać subtypy choroby o różnym rokowaniu. Z kolei farmakogenetyka już teraz pomaga nam unikać leków, które u danego pacjenta byłyby toksyczne lub nieskuteczne ze względu na jego unikalny metabolizm.

Reasumując – nie sądzę, aby badania biologiczne kiedykolwiek całkowicie zastąpiły wnikliwą rozmowę z pacjentem. Jednak w przyszłości staną się one „kompasem”, który skróci czas od wystąpienia pierwszych objawów do postawienia trafnej diagnozy i wdrożenia celowanej terapii, co ma najważniejsze znaczenie dla zahamowania neuroprogresji tej choroby. w tej chwili opóźnienie (od pierwszych objawów do diagnozy) wynosi ok. 2 lata…

Co pokazują badania nad długoterminowym leczeniem litem?

Lit jest jednym z najbardziej interesujących leków w psychiatrii, ponieważ jego działanie nie ogranicza się do kontroli objawów. Badania sugerują, iż może on wpływać na procesy związane z neuroplastycznością, odpornością komórek nerwowych na stres czy modulacją procesów zapalnych. W perspektywie klinicznej ma to ogromne znaczenie: lit pozostaje jednym z najlepiej udokumentowanych leków w zakresie profilaktyki nawrotów oraz redukcji ryzyka samobójczego. To właśnie dlatego zarówno wytyczne CANMAT/ISBD, jak i WFSBP przez cały czas traktują lit jako najważniejszy element leczenia podtrzymującego, szczególnie u pacjentów z klasycznym przebiegiem ChAD typu I.

• CANMAT (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments): Kanadyjska sieć ekspertów.
• ISBD (International Society for Bipolar Disorders): Międzynarodowe Towarzystwo Zaburzeń Dwubiegunowych.
• WFSBP (World Federation of Societies of Biological Psychiatry): Światowa Federacja Towarzystw Psychiatrii Biologicznej.

Badania nad litem, prowadzone na przestrzeni ostatnich lat, nie tylko potwierdzają jego skuteczność, ale wręcz redefiniują go jako lek o unikalnym, wielokierunkowym działaniu.

Najważniejsze wnioski z długofalowych obserwacji klinicznych to:

1. Najsilniejsze działanie profilaktyczne: lit pozostaje najskuteczniejszym lekiem w zapobieganiu nawrotom, szczególnie w przypadku epizodów manii, ale także depresji dwubiegunowej. Dane pokazują, iż pacjenci z tzw. klasycznym przebiegiem ChAD (wyraźne okresy remisji, brak stanów mieszanych) mogą dzięki litowi funkcjonować bezobjawowo przez wiele lat, co określamy mianem excellent lithium responders.

2. Efekt neuroprotekcyjny: to jedno z najważniejszych odkryć ostatnich lat. Badania neuroobrazowe dowodzą, iż długotrwałe przyjmowanie litu wiąże się ze zwiększeniem objętości istoty szarej w obszarach odpowiedzialnych za regulację emocji (m.in. w hipokampie i korze przedczołowej). Lit stymuluje wydzielanie czynników neurotroficznych (jak BDNF), co dosłownie pomaga mózgowi w naprawie uszkodzeń powstałych w wyniku epizodów chorobowych i hamuje proces neuroprogresji.

3. Unikalne działanie antysuicydalne: badania populacyjne jednoznacznie wskazują, iż lit jest jedynym stabilizatorem nastroju o udowodnionym działaniu redukującym ryzyko samobójstw – i to niezależnie od jego wpływu na stabilizację nastroju. Pacjenci przyjmujący lit mają statystycznie znacznie niższe wskaźniki prób samobójczych i zgonów z tego powodu.

4. Nowe podejście do bezpieczeństwa (nerki i tarczyca): współczesne badania długoterminowe zmieniają też nasze podejście do działań niepożądanych. Wiemy już, iż przy utrzymywaniu stężeń w dolnych granicach okna terapeutycznego (0,6–0,8 mmol/l), ryzyko ciężkiego uszkodzenia nerek jest znacznie niższe, niż sądzono w latach 80. czy 90. Kluczem jest regularny monitoring i personalizacja dawki, co pozwala na bezpieczne stosowanie leku choćby przez 30–40 lat.

5. Wpływ na długość życia: dane sugerują, iż lit może mieć ogólny wpływ na procesy starzenia się komórek (poprzez wpływ na telomery). Niektóre badania wskazują, iż pacjenci z ChAD leczeni litem mogą mieć mniejsze ryzyko wystąpienia chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, w porównaniu z pacjentami leczonymi innymi stabilizatorami.

Niestety obserwujemy spadek stosowania litu w krajach Europy i USA kosztem atypowych leków przeciwpsychotycznych.

Jaka jest więc dziś rola litu w erze nowych leków?

Nowoczesna psychiatria dysponuje coraz większą liczbą skutecznych strategii terapeutycznych – od lamotryginy po atypowe leki przeciwpsychotyczne o działaniu normotymicznym. Jednak lit nie stracił swojej pozycji. Raczej zmieniło się jego miejsce: dziś stosujemy go bardziej świadomie, u pacjentów, u których szczególnie zależy nam na długoterminowej stabilizacji przebiegu choroby. Wytyczne NICE przez cały czas rekomendują lit jako leczenie pierwszego wyboru w profilaktyce nawrotów u wielu pacjentów z ChAD, oczywiście przy zachowaniu monitorowania somatycznego (funkcja nerek, tarczycy, stężenie litu).

Choć dysponujemy nowoczesnymi lekami przeciwpsychotycznymi o doskonałych profilach bezpieczeństwa, lit pozostaje w psychiatrii dwubiegunowej tym, czym insulina w cukrzycy – leczeniem niemalże substytucyjnym dla wielu pacjentów.

Jego dzisiejsza rola opiera się na trzech filarach, których nie zastąpiły nowsze cząsteczki:

1. Niekwestionowana przewaga w profilaktyce długoterminowej: pacjenci na litcie rzadziej wymagają hospitalizacji i rzadziej przerywają leczenie z powodu nawrotów choroby.
2. Efekt neurobiologiczny, a nie tylko objawowy: współczesne leki przeciwpsychotyczne świetnie radzą sobie z wyciszaniem objawów „tu i teraz”. Lit natomiast działa głębiej – on zmienia biologię mózgu. Poprzez hamowanie enzymu GSK-3 i stymulację czynnika BDNF, lit wykazuje unikalne adekwatności neuroprotekcyjne. Badania pokazują, iż długotrwałe przyjmowanie litu może realnie chronić przed rozwojem procesów otępiennych, co w przypadku ChAD, będącego chorobą neuroprogresywną, jest bezcenne.
3. Bezpieczeństwo metaboliczne: w erze, gdy największym problemem nowoczesnych leków przeciwpsychotycznych jest przyrost masy ciała, zespół metaboliczny i insulinooporność, lit – przy odpowiednim monitorowaniu – stanowi bezpieczną alternatywę. Paradoksalnie, to, co kiedyś uważaliśmy za jego wadę (konieczność badania krwi), dziś postrzegamy jako atut – mamy pełną, obiektywną kontrolę nad tym, co dzieje się w organizmie pacjenta.

Lit to dziś nie tylko złoty standard – to medyczna polisa na życie dla pacjenta z ChAD.

Jak wygląda przyszłość leczenia ChAD? Czy będzie bardziej spersonalizowane?

Zdecydowanie tak. Wydaje się, iż przyszłość leczenia ChAD będzie coraz bardziej spersonalizowana, choć nie w uproszczonym sensie jednego testu genetycznego.

Personalizacja będzie opierać się na kilku filarach:
• dokładnym fenotypowaniu klinicznym (dominacja depresji, epizody mieszane, szybka cykliczność),
• uwzględnianiu współchorobowości (lęk, uzależnienia, zaburzenia snu),
• monitorowaniu rytmów dobowych i wczesnych sygnałów nawrotu,
• oraz łączeniu farmakoterapii z interwencjami psychospołecznymi.

Wytyczne CANMAT/ISBD podkreślają, iż optymalne leczenie ChAD zawsze wymaga podejścia zintegrowanego: farmakologii, psychoedukacji, terapii ukierunkowanych na nawroty oraz stabilizacji stylu życia. Myślę więc, iż przyszłość to nie „jeden lek dla wszystkich”, ale coraz bardziej precyzyjna strategia długoterminowa dopasowana do konkretnego pacjenta.

Ewa Podsiadły-Natorska