W związku ze starzejącym się społeczeństwem i zwiększonym odsetkiem występowania chorób współistniejących, personel medyczny coraz częściej spotyka się z wielolekowością u pacjentów z trudno gojącymi się ranami. Cukrzyca, choroby układu krążenia, przewlekłe choroby nerek to tylko niektóre z chorób, które mogą ze sobą współistnieć, a także wymagają stosowania różnych leków, które mogą oddziaływać na gojenie.
Leki są istotnym elementem leczenia chorób i odgrywają kluczową rolę zarówno w leczeniu ostrych, jak i przewlekłych schorzeń. W przypadku występowania rany należy rozważyć stosowanie leków, które mogą wpływać na gojenie lub je opóźniać. Konieczne jest zebranie pełnej historii leczenia, obejmującej leki na receptę, dostępne bez recepty i uzupełniające przyjmowane przez pacjenta. Specjaliści sprawujący opiekę nad pacjentem muszą rozpoznać i rozważyć ryzyko i korzyści, aby podjąć świadomą decyzję o zaprzestaniu lub zmniejszeniu dawki leków, które mogą opóźniać gojenie się ran.
Które leki negatywnie wpływają na gojenie ran?
- NLPZ
NLPZ, czyli niesteroidowe leki przeciwzapalne, to powszechnie stosowane leki. Z obserwacji naukowych wynika, iż zarówno krótkotrwałe, jak i długotrwałe stosowanie leków może mieć negatywny wpływ na gojenie ran.
Niektóre NLPZ (np. naproksen, ibuprofen, diklofenak i indometacyna) zmniejszając stan zapalny, hamują również agregację płytek krwi i zwiększają ryzyko wystąpienia wrzodów i krwawień z przewodu pokarmowego. Ich mechanizm działania polega na hamowaniu odpowiedzi zapalnej i syntezy kwaśnych mukopolisacharydów w ranach, hamowaniu mediatorów zapalnych pochodzących z metabolizmu kwasu arachidonowego i agregacji płytek krwi.
- Leki przeciwzakrzepowe
Choroby układu krążenia dotykają dużą grupę pacjentów. W leczeniu tego rodzaju schorzeń stosuje się leki przeciwzakrzepowe. Leki te zwiększają ryzyko powikłań krwotocznych, na co szczególnie należy zwrócić uwagę w kwestii leczenia ran.
Warfaryna ma rzadkie, ale dobrze znane działanie niepożądane w postaci martwicy skóry. Zmiany zwykle lokalizują się w obszarach skóry z dużą ilością tłuszczu podskórnego, takich jak pierś, pośladki, brzuch lub udo, i mają słaby związek z otyłością. Zaczynają się od obszaru rumienia lub wybroczyn, które rozwijają się w pęcherze krwotoczne, a następnie martwiczy strup.
Heparyny to polisacharydy, które inaktywują wiele czynników krzepnięcia i są szeroko stosowane w leczeniu i zapobieganiu zakrzepom. Heparyna może powodować działania niepożądane związane z jej działaniem przeciwzakrzepowym, takie jak plamica i krwiaki, zarówno w miejscu wstrzyknięcia, jak i w innych miejscach. Innym działaniem niepożądanym jest małopłytkowość indukowana heparyną typu II (HIT II), która może prowadzić do zakrzepicy tętniczej i żylnej, a następnie martwicy skóry.
- Leki immunosupresyjne
Metotreksat
Metotreksat, antagonista kwasu foliowego, hamuje syntezę DNA i replikację komórek poprzez kompetycyjne hamowanie reduktazy dihydrofolianowej, upośledzając konwersję kwasu foliowego do kwasu folinowego, zapewniając działanie immunosupresyjne i przeciwzapalne. Metotreksat hamuje syntezę IL-1 i zmniejsza syntezę IL-6. Jest wskazany m.in. w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, niektórych nowotworów i łuszczycy. Do działań niepożądanych należą rzadkie reakcje skórne, owrzodzenia skóry, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. U niektórych osób otrzymujących duże dawki metotreksatu występują nadżerki skóry.
Azatiopryna
Azatiopryna (AZA) hamuje syntezę kwasu inozynowego i puryn, zakłóca proliferację limfocytów B i T, reakcje immunologiczne mediowane przez limfocyty T (zmniejszone wydzielanie IL-2) oraz odpowiedź przeciwciał. Limofcyty T odgrywają istotną rolę w gojeniu się ran, zwłaszcza w fazie zapalnej. AZA jest wskazana w profilaktyce odrzucenia przeszczepionego narządu, reumatoidalnym zapaleniu stawów, nieswoistych zapaleniach jelit i toczniu rumieniowatym układowym. Działania niepożądane obejmują zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka.
Leflunomid
Leflunomid działa na gwałtownie dzielące się komórki i limfocyty, hamując ich działanie. Toksyczne działanie leflunomidu na linie komórkowe naskórka upośledza gojenie się owrzodzeń i hamuje produkcję czynnika wzrostu naskórka. Leflunomid wykazuje adekwatności immunosupresyjne, immunomodulujące i antyproliferacyjne. Jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów. Działania niepożądane obejmują zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka.
Cyklosporyna
Cyklosporyna jest inhibitorem kalcyneuryny, tworzącym kompleks z cyklofiliną hamującą działanie kalcyneuryny w aktywowanych limfocytach T. Hamowanie kalcyneuryny zapobiega ekspresji genów cytokin, zmniejszając produkcję IL-2, IL-4 i TNF-α, a w konsekwencji proliferację i różnicowanie limfocytów T. Lek jest wskazany w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu, w łuszczycy, ciężkim reumatoidalnym zapaleniu stawów i zespole nerczycowym.
Inhibitory mTOR
Inhibitory mTOR pierwszej generacji stosowane są w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu. W przypadku sirolimusu i ewerolimusu zgłaszano zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Aktywacja mTOR jest istotna dla angiogenezy, dlatego sugeruje się, iż sirolimus powoduje zaburzenia gojenia się ran poprzez hamowanie angiogenezy. Mechanizm działania sirolimusu, który powoduje zaburzenia gojenia się ran, obejmuje również hamowanie proliferacji śródnabłonkowych komórek T i produkcję czynników wzrostu na prawidłowym poziomie.
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy są regularnie stosowane ze względu na ich adekwatności immunosupresyjne i przeciwzapalne. Są wskazane w leczeniu chorób autoimmunologicznych i zapalnych, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, choroby Leśniowskiego-Crohna, ostrych zaostrzeń astmy i POChP oraz ostrej dny moczanowej. Kortykosteroidy upośledzają gojenie i naprawę ran poprzez hamowanie ekspresji genów, działanie przeciwzapalne i tłumienie wielokomórkowych reakcji rany. Kortykosteroidy opóźniają proliferację fibroblastów, syntezę kolagenu, fibroplazję, proliferację naczyń i epitelizację. Ich działanie immunosupresyjne zwiększa ryzyko zakażenia rany, co również utrudnia gojenie. Kortykosteroidy stosowane w fazie zapalnej gojenia upośledzają migrację leukocytów, w tym makrofagów, do ran, co prowadzi do zmniejszenia neowaskularyzacji i fibroplazji. Deksametazon zmniejsza ekspresję cytokin, w tym TNF, PDGF i IL-1 w uszkodzonej tkance rany.
Kolchicyna
Kolchicyna jest wskazana m.in. w ostrych atakach dny moczanowej i profilaktyce dny moczanowej. Kolchicyna zmniejsza stan zapalny, po podwyższonym poziomie kryształów moczanu, które często odkładają się w stawach i otaczających tkankach, zapewniając ulgę w bólu. Kolchicyna wiąże się z tubulinami z wysokim powinowactwem, blokując tworzenie i polimeryzację mikrotubul. Mikrotubule tworzą kompleksy wykorzystywane w mitozie, transporcie pęcherzykowym i ruchliwości komórek. Skuteczne gojenie się rany wymaga migracji komórek do rany. Zaburzony montaż i polimeryzacja mikrotubul upośledzają wydzielanie cytokin i chemokin, hamują utrzymanie optymalnego kształtu komórek, upośledzają migrację komórek i blokują podział mitotyczny. Kolchicyna działa również na układ odpornościowy, hamując chemotaksję neutrofili, fagocytozę i adhezję w tkankach objętych stanem zapalnym. Zmniejszona migracja granulocytów, zmniejszona aktywność fibroblastów, zmniejszone ukrwienie z powodu zwężenia naczyń krwionośnych oraz zwiększona synteza kolagenazy, skutkująca zmniejszeniem wytrzymałości rany na rozerwanie, są związane ze stosowaniem kolchicyny.
- Chemioterapia
Chemioterapia może powodować liczne powikłania w gojeniu się ran, co może wiązać się z poważnymi powikłaniami. Są one szczególnie niepokojące w przypadku operacji onkologicznej połączonej z chemioterapią (potencjalne powikłania rany pooperacyjnej). Wiele chemioterapeutyków podawanych jest dożylnie, co może powodować podrażnienie żył i rozwinięcie się niegojących się owrzodzeń martwiczych.
Chemioterapia hamuje metabolizm komórkowy, podział komórek oraz angiogenezę. Zahamowana jest migracja komórek i proliferacja fibroblastów, a także zmniejsza się produkcja macierzy zewnątrzkomórkowej. Konsekwencje tych mechanizmów obejmują apoptozę, zatrzymanie cyklu komórkowego, starzenie się, katastrofę mitotyczną, reakcje zapalne i zwłóknienie. Chemioterapia może poważnie upośledzić gojenie się ran poprzez głęboką immunosupresję. W związku z tym rany mogą ulec zakażeniu z powodu zmniejszonej aktywności neutrofili i makrofagów, co opóźnia usuwanie martwej tkanki i ciał obcych z rany.
- Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4
Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 wiążą się z działaniami niepożądanymi ze strony skóry. Hamowanie DPP-4 zwiększa stężenie GLP-1 i GIP, zwiększając wydzielanie insuliny i hamując uwalnianie glukagonu, co utrzymuje euglikemię. Inhibitory DPP-4 obejmują alogliptynę, linagliptynę, sitagliptynę i wildagliptynę. DPP-4 uczestniczy w gojeniu się ran i szlakach immunologicznych. Inhibitory DPP-4 są powiązane z rozwojem chorób skóry, w tym pemfigoidu pęcherzowego (BP), pemfigoidu błon śluzowych i zespołu Stevensa-Johnsona.
Podsumowanie
Wielolekowość, wynikająca ze starzenia się społeczeństwa i obciążenia chorobami współistniejącymi (takimi jak cukrzyca czy schorzenia układu krążenia), stanowi poważne wyzwanie w terapii ran przewlekłych i pooperacyjnych. Świadomość mechanizmów, poprzez które powszechnie stosowane substancje – w tym NLPZ, antykoagulanty, immunosupresanty, glikokortykosteroidy, chemioterapeutyki oraz inhibitory DPP-4 – mogą opóźniać fazę zapalną, hamować proliferację komórek, ograniczać angiogenezę czy zwiększać ryzyko infekcji, jest kluczowa dla personelu medycznego. Pełna analiza historii farmakoterapii pacjenta oraz indywidualny bilans zysków i strat związanych z ewentualną modyfikacją dawek lub odstawieniem leków problematycznych stanowią nieodzowny element skutecznego procesu gojenia ran.
Źródło:
Bennett G., Abbott J., Sussman G., The negative impact of medications on wound healing. Wound Practice and Research. 2024;32(1):17-24.
