Leczenie neoadiuwantowe pembrolizumabem u pacjentów ze zlokalizowanymi guzami litymi z dMMR

Zdjęcie: 123RF


Zarówno dane przedkliniczne, jak i kliniczne sugerują, iż pacjenci z nowotworami z dMMR uzyskują mniejsze korzyści z chemioterapii w porównaniu z nowotworami ze sprawną funkcją.

Wysoki poziom niedoboru funkcji naprawy niedopasowań DNA (mismatch repair deficient – dMMR) i niestabilności mikrosatelitarnej (microsatellite instability – MSI) występuje najczęściej w raku jelita grubego, endometrium i żołądka.

Leczenie anty-PD1 znacznie poprawia wyniki terapii pacjentów z zaawansowanymi/przerzutowymi nowotworami litymi z dMMR/MSI. Obiecujące wyniki odnotowano u chorych na raka jelita grubego, żołądka i przełyku. Immunoterapia neoadiuwantowa wiąże się z możliwością stymulacji immunologicznej przez antygeny guza pierwotnego i ekspansji aktywowanych limfocytów T swoistych dla nowotworu. Wykazuje aktywność w połączeniu z operacją, a także może umożliwić leczenie w przypadku guzów nieoperacyjnych.

W otwartym jednoośrodkowym badaniu II fazy pacjenci ze zlokalizowanymi guzami nieoperacyjnymi lub guzami wysokiego ryzyka z wysokim poziomem dMMR/MSI otrzymywali pembrolizumab w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie przez 6 miesięcy, a następnie zostali poddani resekcji chirurgicznej z możliwością kontynuacji leczenia przez rok. Warunkiem dalszego udziału w badaniu było uzyskanie korzyści radiologicznych lub klinicznych. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były bezpieczeństwo i odsetek patologicznych odpowiedzi całkowitych (pCR). Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek odpowiedzi i możliwość oszczędzenia narządu po roku u pacjentów, którzy nie wyrazili zgody na operację. Analizy eksploracyjne obejmowały badanie mikrośrodowiska immunologicznego guza dzięki obrazowej cytometrii masowej.

Do badania włączono 35 pacjentów, w tym 27 pacjentów z rakiem jelita grubego i 8 pacjentów z innymi nowotworami. Spośród 33 ocenianych pacjentów najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 82 proc. Wśród 17 pacjentów (49 proc.), którzy przeszli operację, odsetek pCR wyniósł 65 proc. Dziesięciu pacjentów wybrało leczenie pembrolizumabem przez rok, a następnie obserwację bez resekcji chirurgicznej z medianą okresu obserwacji wynoszącą 23 tygodnie. Dodatkowo 8 pacjentów nie poddano resekcji chirurgicznej, otrzymywali oni pembrolizumab przez okres krótszy niż rok. Podczas trwania badania i późniejszej obserwacji zdarzenia związane z progresją choroby odnotowano u 6 pacjentów, z których 4 poddano operacji ratunkowej. Nie odnotowano nowych sygnałów bezpieczeństwa.

Profilowanie immunologiczne wykazało, iż zwiększenie liczby granulocytów CD15-dodatnich w mikrośrodowisku guza z bliskością cytotoksycznych limfocytów T CD8-oraz wyczerpanie komórek T mogą być czynnikami predykcyjnymi braku lub utraty odpowiedzi na leczenie.

Opracowanie: dr n. med. Katarzyna Stencel