Kwas norucholowy (NCA), eksperymentalna terapia, wykazał znaczną przewagę nad placebo w hamowaniu postępu choroby u pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (PSC), osiągając pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w badaniu III fazy 3.
Wyniki badania zostały przedstawione 10 maja br. na kongresie Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą (EASL).
Wykazano, iż terapia NCA była czterokrotnie skuteczniejsza w częściowej normalizacji enzymu wątrobowego fosfatazy alkalicznej (ALP), bez pogorszenia histologicznego stadium Ludwiga PSC (są cztery fazy rozwoju PSC według Ludwiga: faza wrotna, okołowrotna, przegrodowa oraz faza marskości). Wyniki okazały się prawdziwe z jednoczesnym i bez jednoczesnego stosowania kwasu ursodeoksycholowego (UDCA).
96-tygodniowe wyniki skuteczności i bezpieczeństwa nowej terapii zostały przedstawione przez dr. Michaela Traunera z Uniwersytetu Medycznego w Wiedniu w Austrii, który jako pierwszy opracował ten związek dwie dekady temu.
– W badaniu stwierdzono wyższe wskaźniki odpowiedzi na NCA niż placebo zarówno z jednoczesnym UDCA, jak i bez niego, a także poprawę histologicznych stadiów choroby w przypadku NCA w porównaniu z placebo – powiedział specjalista.
Pierwsze dane, które dają nadzieję na zmniejszenie progresji PSC
PSC jest rzadką, postępującą cholangiopatią charakteryzującą się stanem zapalnym i zwłóknieniem dróg żółciowych.
Terapia NCA działa poprzez indukowanie hipercholerezy bogatej w wodorowęglany i promowanie ochrony cholangiocytów, z dodatkowym działaniem przeciwzapalnym i immunomodulującym.
Międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy z kontrolowanym placebo, podwójnie ślepe, opiera się na wcześniejszych wynikach fazy II, w których NCA poprawiło markery cholestazy w sposób zależny od dawki i było dobrze tolerowane.
Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2 : 1 do grupy otrzymującej NCA 1500 mg raz na dobę lub placebo, stratyfikowane według jednoczesnego stosowania UDCA. Biopsje wykonano 4–8 tygodni przed randomizacją i ponownie w 96. tygodniu, zostaną one powtórzone w 192. tygodniu. Badanie przez cały czas trwa, z planowanymi dwoma dodatkowymi latami leczenia w ślepej próbie.
Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako częściową normalizację ALP do wartości mniejszej niż 1,5-krotność górnej granicy normy i brak pogorszenia stopnia histologicznego Ludwiga. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmodyfikowaną ocenę stopnia zaawansowania w skali Nakanumy, pomiar sztywności wątroby (FibroScan), poprawę zwłóknienia wątroby, jak również zgłaszany przez pacjentów świąd oraz ogólne zmęczenie.
Statystycznie istotna korzyść
Do 96. tygodnia 27,3 proc. pacjentów w grupie NCA i 37,5 proc. w grupie placebo przerwało badanie. W analizie leczenia łączny pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez 15,1 proc. pacjentów w grupie NCA w porównaniu z 4,2 proc. w grupie placebo. Pacjenci bez drugiej biopsji zostali uznani za nieodpowiadających na leczenie.
W analizie według protokołu, obejmującej tylko uczestników badania, którzy ukończyli obie biopsje, korzyść pozostała znacząca: 18,2 proc. dla NCA w porównaniu z 6,6 proc. dla placebo. Osiągnięto również najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy ALP mniejszy niż 1,5 raza górna granica normy oraz brak pogorszenia zgodnie ze zmodyfikowanym stopniem zaawansowania w skali Nakanuma. NCA ponownie przewyższyło placebo: 15,1 proc. vs 5,2 proc.
Dr Trauner zauważył, iż NCA wykazało większą skuteczność niż placebo w obu podgrupach, ze współistniejącym UDCA i bez niego. Różnica w leczeniu UDCA wyniosła 7,5 proc., podczas gdy bez UDCA różnica wzrosła do 23,4 proc.
Poprawa histologiczna co najmniej o jeden stopień w stadium Ludwiga wystąpiła u 25,2 proc. pacjentów w grupie NCA w porównaniu z 10,5 proc. w grupie placebo. Warto zauważyć, iż progresja do marskości wątroby (stadium Ludwiga 4) występowała rzadziej w grupie NCA.
Znaczącą poprawę zaobserwowano również w enzymach wątrobowych, w tym ALP, aminotransferazie alaninowej i gamma-glutamylotransferazie, z większym zmniejszeniem w grupie NCA w 96. tygodniu.
Pierwsze takie dane w historii
– Istnieje pilna potrzeba, aby pacjenci z PSC mieli dostęp do terapii, które spowalniają postęp ich choroby, ponieważ w tej chwili nie mamy żadnych dostępnych leków do ich leczenia – wskazał dr Ahmed Elsharkawy z University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust w Wielkiej Brytanii.
– To badanie dostarcza pierwszych w historii danych, które dają pewną nadzieję, iż kwas norucholowy może pomóc w zmniejszeniu postępu choroby u niektórych pacjentów. Miejmy nadzieję, iż jest to krok w kierunku opracowania leku na wyniszczającą chorobę – dodał ekspert.
