Kombinacja avutometinibu i defactinibu w leczeniu pacjentek z nawrotowym LGSOC

W badaniu II fazy ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo avutometinibu w monoterapii oraz w połączeniu z defactinibem u pacjentek z nawrotowym LGSOC po co najmniej jednej linii leczenia.

Wysoko zróżnicowany surowiczy rak jajnika (LGSOC) stanowi mniej niż 10% nabłonkowych raków jajnika i różni się histologicznie, molekularnie oraz klinicznie od raka nisko zróżnicowanego (high grade). Częściej rozpoznawany jest u młodszych pacjentek, charakteryzuje się ograniczoną wrażliwością na chemioterapię i częstymi mutacjami szlaku MAPK, głównie KRAS (ok. 30 proc.), które wiążą się z korzystniejszym rokowaniem w porównaniu z typem pozbawionym tej mutacji.

Standard leczenia obejmuje pierwotną cytoredukcję z dążeniem do całkowitej resekcji makroskopowej, a następnie chemioterapię i/lub hormonoterapię, jednak większość chorych doświadcza nawrotu choroby. Skuteczność chemioterapii w tym rozpoznaniu jest niska (odsetek odpowiedzi 0–13 proc.). Inhibitory MEK wykazują wyższą aktywność (odpowiedzi 16–26 proc.), ale ich zastosowanie ogranicza toksyczność, która u około jednej trzeciej pacjentek wymusza przedwczesne zakończenie leczenia.

Avutometinib to inhibitor RAF/MEK, który blokuje zarówno aktywność MEK, jak i kompensacyjną aktywację przez RAF. Dodatek defactinibu, inhibitora FAK, pozwala na przełamanie mechanizmu adaptacyjnej oporności. W badaniach przedklinicznych i wczesnych fazach klinicznych wykazano synergistyczne działanie obu leków.

W badaniu II fazy ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo avutometinibu w monoterapii oraz w połączeniu z defactinibem u pacjentek z nawrotowym LGSOC po co najmniej jednej linii leczenia. W analizie uwzględniono 115 chorych otrzymujących schemat skojarzony. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3. Potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) w całej kohorcie wyniósł 31 proc., przy medianie czasu trwania odpowiedzi (DoR) 31,1 mies. Wyniki były szczególnie korzystne w grupie z mutacją KRAS (ORR 44 proc., mediana PFS 22,0 mies.), w porównaniu z pacjentkami z brakiem tej mutacji (ORR 17 proc., mediana PFS 12,8 mies.).

Terapia była ogólnie dobrze tolerowana. Najczęstsze działania niepożądane ≥3 stopnia obejmowały podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej (24 proc.), biegunkę (8 proc.) i niedokrwistość (5 proc.). Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 10 proc. chorych.

Kombinacja avutometinibu i defactinibu wykazuje obiecującą skuteczność kliniczną i akceptowalny profil bezpieczeństwa u pacjentek z nawrotowym LGSOC, szczególnie w podgrupie z mutacją KRAS. Trwające badanie III fazy (RAMP 301), porównujące terapię skojarzoną ze standardowym leczeniem, dostarczy dalszych danych dotyczących jej miejsca w praktyce klinicznej.