Inhibitory CYP450 – powtórka z biotransformacji

Cytochrom CYP450 pełni wiele ważnych funkcji w naszym organizmie. Ta nadrodzina białek enzymatycznych uczestniczy w reakcjach oksydacji, dealkilacji, deaminacji i dehalogenacji. Ich aktywność może być modulowana przez różne substancje. W poniższym artykule omówione zostaną inhibitory CYP.

Charakterystyka cytochromu CYP450

Cytochrom CYP450 to nadrodzina białek, które w reakcjach enzymatycznych wykazują aktywność monooksygenaz. Występują dość licznie w naszym organizmie, uczestnicząc w przemianach ksenobiotyków oraz leków, a także w syntezie kwasów tłuszczowych i pochodnych steroidowych. Grupą prostetyczną CYP450 jest hem, w której żelazo występuje na +III stopniu utlenienia. Grupa ta uczestniczy w przekazywaniu elektronów na cząsteczkę tlenu oraz odpowiedniego substratu. Pierścień hemu oddziałuje z łańcuchem polipeptydowych części białkowej enzymu za pośrednictwem reszty histydynowej.

Istnieją mechanizmy odpowiadające za ekspresję i aktywność CYP, do których zalicza się:

• regulację aktywności katalitycznej enzymu,
• regulację ilości enzymu biorącego udział w przemianie,
• ekspresję genu kodującego enzym.

Związki modulujące aktywność cytochromu CYP450

Procesy z udziałem CYP mogą być modulowane przez inne substancje, które nazywa się induktorami lub inhibitorami. Inhibitorem nazywa się każdy związek chemiczny, który będzie hamował przebieg reakcji enzymatycznej. Przeciwne działanie wykazuje induktor, który będzie inicjował lub przyspieszał jej przebieg. W poniższej publikacji omówione zostaną inhibitory CYP450.

• Sprawdź również poprzedni artykuł o biotransformacji: Induktory CYP450 – powtórka z biotransformacji

Wśród podstawowych induktorów cytochromu P450 zalicza się:

• sok z grejpfruta,
• żurawina amerykańska (Vaccinum macrocarpon),
• miłorząb dwuklapowy (Ginkgo biloba),
• cytryniec chiński (Schisandra chinensis),
• mięta pieprzowa (Mentha piperita),
• niektóre leki.

Inhibitory cytochromu P450

Sok grejpfrutowy

Jednorazowe spożywanie w dużych ilościach soku grejpfrutowego może być niebezpieczne. Sok z grejpfruta jest inhibitorem m.in. CYP3A4, CYP2C9 oraz glikoproteiny P. Uważa się, iż odpowiedzialne są za to flawonoidy (m.in. naryngenina, hesperydyna, kwercetyna) oraz furanokumaryny o adekwatnościach fotouczulających. Wzrost stężenia leków po spożyciu soku jest spowodowane zahamowaniem metabolizmu tych leków, przez co wzrasta ich biodostępność w organizmie. Przykładowo jedna szklanka soku grejpfrutowego powoduje wzrost średniego stężenia AUC lowastatyny 2-krotnie. W przypadku cyklosporyny z grupy leków immunosupresyjnych dostępność po podaniu doustnym wzrosła o 62%, a wartość AUC o 43%. Co ważne, sok grejpfrutowy nie wpływa na farmakokinetykę leków podawanych parenteralnie, a efekt inhibitorowy zależy głównie od dawki soku.

Sok grejpfrutowy powoduje obniżenie metabolizmu następujących leków:

• leków oddziałujących na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) – benzodiazepin, karbamazepiny, buspironu,
• blokerów kanałów wapnionych,
• leków przeciwarytmiczne,
• statyn,
• leków hormonalnych.

Aby uniknąć interakcji leku z sokiem grejpfrutowym, należy zachować odstęp przez co najmniej 3 – 4 godziny przed i po przyjęciu leku. W przypadku dłuższej terapii, zaleca się unikanie tych owoców i spożywania soku z grejpfruta.

Żurawina amerykańska

Żurawina amerykańska jest inhibitorem CYP3A4 i CYP2C9. Za hamowanie aktywności enzymatycznej odpowiedzialne są triterpeny. Nie jest znany dokładny mechanizm oddziaływania, jednak w najnowszych badaniach stwierdzono, iż przy jednoczesnym soku z żurawiny i warfaryny może dochodzić do interakcji. Wynika to z faktu, iż CYP2C9 jest podstawowym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie warfaryny. Nie jest to jednak klinicznie istotna interakcja.

Miłorząb dwuklapowy, cytryniec chiński, mięta pieprzowa

Wymienione rośliny są inhibitorami izoenzymu CYP3A4. Dodatkowo terpenoidy zawarte w miłorzębie mogą hamować CYP2C9. Preparaty z miłorzębu nasilają działanie leków przeciwpłytkowych (np. kwasu acetylosalicylowego), doustnych leków przeciwzakrzepowych (np. acekumarolu, warfaryny). Opisano jednak w literaturze przypadek, iż przy jednoczesnym stosowaniu miłorzębu i efawirenzu może dochodzić do obniżenia stężenia leku na skutek indukcji CYP3A4.

Leki jako inhibitory CYP450

Niektóre leki mogą również być inhibitorami izoenzymów z grupy CYP450. W poniższej tabeli przedstawiono przykłady substancji leczniczych, które hamuje aktywność poszczególnych izoenzymów.

Wpływ inhibitora na aktywność CYP450 i metabolizm leku

Inhibitory cytochromu P450 (CYP450) zmniejszają aktywność tych enzymów, co prowadzić może do spowolnienia metabolizmu leków, które są ich substratami. W przypadku zahamowania metabolizmu leków, zwiększa się ich stężenie w organizmie, co może prowadzić do nasilonych efektów terapeutycznych oraz zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych i toksyczności. Wpływ inhibitorów CYP450 może być szczególnie istotny w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym, gdzie choćby niewielkie zmiany w stężeniu mogą mieć znaczące konsekwencje kliniczne.

Warto też zwrócić uwagę na leki podawane w formie proleku. Zahamowanie reakcji przekształcania proleku w formę aktywną będzie sprzyjać osłabieniu aktywności farmakologicznej leku, co w końcowym efekcie będzie skutkowało brakiem efektu leczenia. Ważne jest zatem, aby podczas farmakoterapii pacjenta mieć świadomość tego, czy przypadkiem jeden z leków nie jest inhibitorem CYP450, gdyż może on wpływać na metabolizm innych leków i tym samym wywoływać nieprzewidziane objawy.

Autor: mgr farm. Damian Pielorz

Literatura:

1. Podlewski J.K., Chwalibogowska – Podlewska A., Leki współczesnej terapii, Wydanie XIX, Medical Tribune Polska, Warszawa 2009: s. 882.
2. Rogowska M., Giermaziak W., Wpływ roślin leczniczych na farmakokinetykę i metabolizm leków syntetycznych, Borgis – Postępy Fitoterapii, 4, 2018, s. 274-282.
3. Kiss A. (red.), Leki pochodzenia naturalnego, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2022, s. 8-14, 266-267, 285-289.
4. Łuczak A., Magiera M., Miedziaszczyk M., Wybrane interakcje leków przeciwnowotworowych i leków roślinnych, Farmacja Współczesna, 11, 2018, s. 140-150.
5. Niemira M., Wiśniewska A., Mazerska Z., Rola polimorfizmu i zróżnicowanej ekspresji genów cytochromu P450 w metabolizmie ksenobiotyków, Postępy Biochemii, 55(3), 2009, s. 279-289.
6. Kostka-Trąbka E., Woroń J., Interakcje leków w praktyce klinicznej, PZWL 2016.