Inhibitory agregacji płytek krwi cz. 2
Ze względu na dosyć częsty brak odpowiedzi na leczenie przeciwpłytkowe kwasem acetylosalicylowym lub klopidogrelem istnieje potrzeba dalszego poszukiwania nowych substancji leczniczych o działaniu przeciwpłytkowym. Nadzieją są leki o podobnym do klopidogrelu mechanizmie działania, ale metabolizowane w odmienny sposób, takie jak prasugrel i tikagrelor. Obiecujące są również wyniki badań nad związkami, które hamują aktywność płytek dzięki innego mechanizmu działania niż powyższe leki.
Abciksimab
Abciksimab to fragment Fab chimerowego monoklonalnego przeciwciała 7E3. Lek łączy się z receptorami GPIIb/IIIa aktywnych płytek krwi, które są częścią receptorów adhezyjnych z rodziny integryn i głównymi receptorami powierzchniowymi płytek związanymi z procesem agregacji. Abciksimab hamuje agregację płytek przez uniemożliwienie łączenia się fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząsteczek adhezyjnych z receptorami GPIIb/IIIa. Łączy się także z receptorem witronektynowym płytek i komórek śródbłonka, który wpływa na adekwatności prokoagulacyjne płytek oraz zdolność proliferacyjną komórek śródbłonka i mięśni gładkich naczyń. Dzięki swojej podwójnej swoistości abciksimab skuteczniej od związków hamujących tylko receptory GPIIb/IIIa blokuje nasiloną generację trombiny występującą po aktywacji płytek krwi. Maksymalne zahamowanie agregacji płytek in vivo obserwowano przy zablokowaniu co najmniej 80% receptorów GPIIb/IIIa. Przejściowe zahamowanie czynności co najmniej 80% receptorów płytek uzyskuje się po jednorazowej dawce leku.
Dawki leku wystarczające do zablokowania co najmniej 80% receptorów GPIIb/IIIa skutecznie zapobiegają ostrej zakrzepicy i dzięki nim uzyskuje się mniejszą liczbę zakrzepów niż dzięki samej heparyny i/lub kwasu acetylosalicylowego. Po podaniu dożylnym stężenie wolnej frakcji abciksimabu gwałtownie się zmniejsza – czas biologicznego półtrwania (t1/2) wynosi < 10 min; t1/2 drugiej fazy wynosi ok. 30 min, co prawdopodobnie łączy się z szybkim wiązaniem leku z receptorami GPIIb/IIIb płytek krwi. Czynność płytek zwykle wraca do normy po 48 h, choć abciksimab pozostaje we krwi do 15 dni w stanie związanym z płytkami.
Lek stosowany jest pomocniczo w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i heparyną w przebiegu przezskórnych zabiegów na naczyniach wieńcowych (angioplastyka, aterektomia, implantacja stentu) w celu zapobiegania sercowym powikłaniom niedokrwiennym oraz u osób z niestabilną dławicą piersiową w celu krótkotrwałego (jednomiesięcznego) zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału serca u pacjentów niereagujących na konwencjonalne sposoby leczenia i zakwalifikowanych do zabiegów na naczyniach wieńcowych.
Podczas stosowania abciksimabu należy zwrócić uwagę, iż zahamowanie agregacji płytek zwiększa ryzyko wystąpienia krwotoku. Z tego powodu nie należy stosować abciksimabu u pacjentów z czynnym krwawieniem wewnętrznym, przebytym w ciągu ostatnich 2 lat udarem mózgu, nowotworem wewnątrzczaszkowym, wadami rozwojowymi układu naczyniowego albo tętniakami, rozpoznaną skazą krwotoczną, ciężkim, niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, małopłytkowością w wywiadzie, zapaleniem naczyń, a także z ciężką niewydolnością wątroby. Ze względu na ograniczoną liczbę danych przeciwwskazane jest stosowanie abciksimabu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, którzy wymagają hemodializy. Lek należy do kategorii C; można go stosować u kobiet w ciąży tylko wówczas, gdy korzyść podawania leku przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Podczas stosowania abciksimabu należy przerwać karmienie piersią.
Potencjalne interakcje lekowe abciksimabu:
- Stosowanie razem z heparyną i kwasem acetylosalicylowym wymaga monitorowania parametrów krzepnięcia.
- Nie stwierdzano niekorzystnych interakcji z pochodnymi kumaryny stosowanymi przed angioplastyką i po niej, β-adrenolitykami, antagonistami wapnia, inhibitorami ACE, azotanami.
Tikagrelor
Tikagrelor jest wybiórczym antagonistą receptora adenozynodifosforanowego (ADP) działającym na receptor ADP 2PY12 (wiązanie odwracalne). Działanie leku polega na zapobieganiu zależnej od ADP aktywacji i agregacji płytek krwi. Nie wywiera wpływu na miejsce wiązania ADP, blokuje przekazanie sygnału. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy, wykazano, iż hamowanie czynności płytek krwi zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca czy udar mózgu. Tikagrelor zwiększa także miejscowe stężenia endogennej adenozyny na skutek hamowania równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1). Wykazano, iż nasila zależne od adenozyny działania, takie jak: rozszerzenie naczyń krwionośnych (wzrost przepływu wieńcowego, ból głowy), hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro) oraz duszność, jednak nie określono jednoznacznie związku pomiędzy obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a skutkami klinicznymi (np. zachorowalność – śmiertelność).
Podczas stosowania abciksimabu należy zwrócić uwagę, iż zahamowanie agregacji płytek zwiększa ryzyko wystąpienia krwotoku.
Wskazania do stosowania tikagreloru obejmują zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym lub zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i dużym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Lek stosuje się w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym.
Stosowanie tikagreloru wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, do których należą: krwawienia z powodu chorób krwi (np. zwiększona skłonność do powstawania siniaków, krwiak samoistny, skaza krwotoczna), hiperurykemia oraz duszność.
Tikagrelor jest substratem izoenzymu CYP 3A4, a także jego słabym inhibitorem; jest też substratem i słabym inhibitorem P-gp (glikoproteina P). Stąd istnieje ryzyko wystąpienia interakcji z innymi równolegle stosowanymi lekami.
Wybrane interakcje lekowe tikagreloru
- Równoległe stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) jest przeciwwskazane, ponieważ może powodować istotne zwiększenie narażenia na tikagrelor.
- Umiarkowane inhibitory CYP 3A4 (np. diltiazem, amprenawir, aprepitant, erytromycyna, flukonazol) można stosować równolegle z tikagrelorem.
- Nie zaleca się stosowania z dużymi dawkami podtrzymującymi kwasu acetylosalicylowego (> 300 mg). Nie zaleca się równoległego stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, deksametazon, karbamazepina, fenobarbital), które może prowadzić do zmniejszenia stężenia i osłabienia siły działania tikagreloru.
- Brak danych dotyczących stosowania jednocześnie z silnymi inhibitorami glikoproteiny P (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor; jeżeli nie można uniknąć takiego skojarzenia, należy zachować ostrożność.
- Równoległe stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i kwasem acetylosalicylowym lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego czynnego metabolitu lub indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru.
- Ekspozycja na tikagrelor po spożyciu w ciągu dnia dużych ilości soku grejpfrutowego (600 ml/d) zwiększa się 2-krotnie; nie należy się spodziewać, by fakt ten miał znaczenie kliniczne dla większości pacjentów.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, dlatego nie zaleca się stosowania leku u kobiet w ciąży. Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały, iż lek i jego czynne metabolity przenikają do mleka.
