Jeszcze kilka lat temu pacjentki z niską ekspresją receptora HER2 były kwalifikowane do grupy nowotworów HER2-ujemnych. Dziś wiadomo, iż choćby niewielka obecność tego receptora może mieć ogromne znaczenie terapeutyczne. Pojawienie się nowoczesnych koniugatów przeciwciało–lek (ADC) zmieniło sposób myślenia o zaawansowanym raku piersi i otworzyło nowe możliwości leczenia chorych, u których wcześniej pozostawała głównie chemioterapia
DR N. MED. KATARZYNA POGODA ROZMAWIA Z EWĄ PODSIADŁY-NATORSKĄ
Koncepcja HER2-low zyskała w ostatnich latach duże znaczenie. Jak definiuje pani tę kategorię i jakie ma ona znaczenie w codziennej praktyce klinicznej oraz diagnostycznej?
Wyróżniamy kilka kategorii nasilenia ekspresji HER2. przez cały czas mamy nowotwory HER2-ujemne, czyli bez ekspresji HER2 (HER2-0) oraz HER2-dodatnie, jednak pomiędzy nimi wyodrębniono grupę z niską ekspresją tego receptora – raki HER2-low obejmujące nowotwory z wynikiem HER2 1+ lub HER2 2+ przy ujemnym wyniku badania FISH. Jeszcze niedawno zaliczano je do klasycznej grupy HER2-ujemnej, dziś wiemy jednak, iż choćby niewielka ekspresja receptora może mieć znaczenie terapeutyczne.
Warto podkreślić, iż HER2-low nie jest nowym podtypem raka piersi. To raczej szczególna kategoria nowotworów, która zyskała znaczenie wraz z pojawieniem się nowych terapii. Duża zmiana nastąpiła dzięki trastuzumabowi derukstekanowi – koniugatowi przeciwciało–lek, który najpierw wykazał bardzo wysoką skuteczność w raku HER2-dodatnim. Ponieważ był to bardzo obiecujący lek, sprawdzono jego działanie także u pacjentek z rakiem z niską ekspresją HER2.
Co się okazało?
Wyniki były bardzo dobre. W badaniach wykazano, iż ta forma terapii jest skuteczniejsza od klasycznej chemioterapii, wydłuża czas do progresji choroby i całkowity czas przeżycia. Dziś trastuzumab derukstekan jest dostępny w programie lekowym dla pacjentek z HER2-low, zarówno w grupie nowotworów hormonozależnych, jak i części raków potrójnie ujemnych.
Zmieniło to sposób myślenia o leczeniu zaawansowanego raka piersi. Co więcej, ekspresja HER2 może zmieniać się w trakcie choroby. Dlatego najczęściej w przypadku nawrotu choroby lub czasami z chwilą pojawienia się nowych przerzutów wykonujemy biopsję. Zdarza się, iż nowotwór początkowo określany jako HER2-0 z czasem staje się HER2-low, co otwiera przed pacjentką nowe możliwości terapeutyczne.
Które dane dotyczące koniugatów przeciwciało-lek (ADC) uważa pani za najbardziej istotne dla codziennych decyzji terapeutycznych?
Przede wszystkim ich skuteczność. W onkologii staramy się możliwie wcześnie stosować najbardziej efektywne terapie, ponieważ nie każda pacjentka dociera do kolejnych linii leczenia. Koniugaty nie są już dla nas nowością; stosujemy je od kilku lat i dobrze znamy ich profil bezpieczeństwa. To połączenie przeciwciała skierowanego przeciw określonemu receptorowi z cząsteczkami cytotoksycznymi. W przypadku HER2-low przeciwciało rozpoznaje receptor HER2 na komórkach nowotworowych, a następnie dostarcza lek bezpośrednio do ich wnętrza.
Ogromną zaletą ADC jest także tzw. efekt bystander. Po zniszczeniu komórki nowotworowej uwolnione cząsteczki leku cytotoksycznego mogą niszczyć również sąsiednie komórki, choćby jeżeli nie wykazują one ekspresji HER2. Jest to jeden z mechanizmów odpowiedzialnych za wysoką skuteczność tej terapii.
Patrząc z perspektywy pacjentek – jakie ma pani doświadczenia dotyczące tolerancji i jakości życia podczas terapii ADC w porównaniu do klasycznej chemioterapii?
Mimo iż koniugaty są terapiami celowanymi, to zawierają komponent cytotoksyczny, przez co mogą wystąpić działania niepożądane – część z nich przypomina klasyczną chemioterapię (nudności, wymioty, wypadanie włosów). Na szczęście współczesna onkologia dysponuje bardzo skutecznym leczeniem wspomagającym. Potrafimy dobrze kontrolować większość działań niepożądanych.
W przypadku tego koniugatu szczególną uwagę zwracamy na ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc (ILD). Nie jest to najczęstsze powikłanie, ale wymaga czujności zarówno ze strony lekarza, jak i pacjentki. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia szczegółowo omawiamy ten temat. Moje doświadczenia są jednak bardzo dobre. Większość pacjentek dobrze toleruje terapię koniugatami i cieszy się, iż może korzystać z nowoczesnych metod leczenia, które dają większe szanse niż standardowa chemioterapia.
Jak wygląda monitorowanie pacjentek leczonych trastuzumabem derukstekanem pod kątem śródmiąższowej choroby płuc?
Najważniejsza jest świadomość tego powikłania. Pacjentka musi wiedzieć, iż może ono wystąpić, a lekarz powinien zachować czujność przy pojawieniu się objawów ze strony układu oddechowego (duszność, kaszel, znaczne osłabienie).
Jeżeli podejrzewamy śródmiąższową chorobę płuc, najpierw wykluczamy infekcję i inne częste możliwe przyczyny objawów. W przypadku potwierdzenia rozpoznania stosujemy leczenie oparte głównie na glikokortykosteroidach. o ile powikłanie ma charakter objawowy, zwykle rezygnujemy z dalszego podawania koniugatu. jeżeli jednak zmiany zostaną wykryte bardzo wcześnie w badaniu obrazowym i pacjentka nie ma objawów, możliwe jest czasowe wstrzymanie terapii, leczenie sterydami i późniejszy powrót do leczenia. Ogromne znaczenie ma także kooperacja z radiologami. U pacjentek z chorobą przerzutową regularnie wykonujemy badania obrazowe, dlatego radiolog powinien wiedzieć, jaki lek otrzymuje pacjentka. Dzięki temu łatwiej wychwycić ewentualne wczesne zmiany.
Czy pojawienie się HER2-low wpłynęło na współpracę z patomorfologami i sposób raportowania wyników?
Zdecydowanie tak. Wprowadzenie nowych terapii spowodowało konieczność większej precyzji diagnostycznej. Patolodzy przez cały czas oceniają poziom ekspresji HER2, jednak dziś wynik ma znacznie większe znaczenie terapeutyczne niż jeszcze kilka lat temu. Coraz częściej w opisach pojawia się także informacja, iż dany nowotwór należy do kategorii HER2-low. To ważne, ponieważ może mieć wpływ na późniejsze decyzje terapeutyczne.
Jednocześnie trzeba podkreślić, iż w tej chwili w przypadku raka piersi we wczesnym stadium HER2-low nie ma znaczenia prognostycznego – nie wiemy, czy takie nowotwory rokują lepiej lub gorzej. Dotychczasowe analizy nie pozwoliły na wyciągnięcie takich wniosków.
To przede wszystkim informacja ważna dla pacjentek z chorobą przerzutową, ponieważ może kwalifikować je do leczenia nowoczesnymi koniugatami.
Jakie potrzeby kliniczne widzi pani w grupie chorych, o której rozmawiamy, zwłaszcza u pacjentek HR+/HER2-low, które progresują po standardzie leczenia pierwszej linii, czyli po inhibitorach CDK4/6 z hormonoterapią?
Standardem pierwszej linii leczenia choroby uogólnionej jest hormonoterapia w połączeniu z inhibitorami CDK4/6. Po progresji choroby staramy się jak najdłużej utrzymać leczenie oparte na hormonoterapii, ponieważ jest ono zwykle mniej obciążające dla pacjentki. Coraz większe znaczenie ma również diagnostyka molekularna. jeżeli stwierdzamy mutację PIK3CA, możemy zastosować kolejne terapie celowane w połączeniu z hormonoterapią.
Są jednak sytuacje, gdy choroba przebiega bardziej agresywnie lub hormonooporność rozwija się stosunkowo szybko. Wówczas rozważamy wcześniejsze zastosowanie koniugatów. U części pacjentek może to być zasadne już od drugiej linii leczenia. Każda decyzja musi być podejmowana indywidualnie, z uwzględnieniem biologii nowotworu, dynamiki choroby oraz stanu chorej.
Rozmawiamy o pacjentkach, jednak rak piersi nie dotyczy wyłącznie kobiet…
To prawda. Ok. 1 proc. wszystkich zachorowań na raka piersi dotyczy mężczyzn. W tej grupie również stosujemy nowoczesne terapie, w tym koniugaty przeciwciało–lek. Zasady leczenia są takie same jak u kobiet, dlatego warto pamiętać, iż rak piersi może dotyczyć obu płci.
Dr n. med. Katarzyna Pogoda
przewodnicząca Sekcji Raka Piersi Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, adiunkt w Narodowym Instytucie Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
