Glejaki – tak powstają złowieszcze nowotwory mózgu
W naszym organizmie funkcjonują komórki macierzyste – grupa pierwotnych komórek, które mają zdolność do nieograniczonej liczby podziałów, namnażania się i przekształcania w inne typy komórek. Stanowią niejako "pakiet regeneracyjny"– ich zadaniem jest m.in. odtwarzanie uszkodzonej tkanki. Naprawiając uszkodzenie, wysyłają sygnały hamujące odpowiedź układu odpornościowego.
Ponieważ komórki te są z nami od narodzin aż do śmierci, przez długi czas poddawane są różnego rodzaju wpływom, nagromadzają się w nich zmiany genetyczne i przypadkowo powstają mutacje, które sprawiają, iż zaczynają się one w sposób nieprzewidywalny dzielić. Nie jest to jednak mechanizm charakterystyczny dla glejaka.
Glejak to nowotwór, który powstaje w wyniku nieprawidłowego rozrostu neuronalnych komórek macierzystych lub bardziej zróżnicowanych komórek glejowych, stanowiących podporę naszych komórek nerwowych.
Komórki glejowe odżywiają komórki nerwowe, współtworzą barierę krew-mózg, wytwarzają enzymy. Kiedy w komórkach glejowych pojawią się zmiany genetyczne, zaburzające funkcje regulatorów podziałów, komórki te zaczynają dzielić się nieprawidłowo, dochodzi do tzw. transformacji nowotworowej i powstaje guz.
Jest kilka rodzajów glejaka, a ze względu na jego agresywność, Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) podzieliła go na cztery stopnie złośliwości, gdzie stopień 1 to nowotwory łagodne, a 4 – najbardziej złośliwe.
Do 4. grupy należy glejak wielopostaciowy (GBM; łac. glioblastoma multiforme), w przypadku którego czas przeżycia od rozpoznania u większości pacjentów wynosi kilkanaście miesięcy (średnia to 12 miesięcy). Pomimo wycięcia guza i podjęcia terapii, jedynie 3 do 8 proc. chorych ma szansę przeżyć dłużej niż 3 lata.
Powodem jest fakt, iż glejaki naciekają mózg poza obszarem, widocznym w badaniach obrazowych, więc usunięcie całego guza jest niemożliwe. A te pozostające komórki nowotworowe odtwarzają guz jeszcze bardziej agresywny.
Przyczyny genetyczne i pozagenetyczne powstawania glejaka
Czy biorąc pod uwagę genezę powstawania glejaka, można nazwać go chorobą genetyczną?
– Genetyczną tak, gdyż u podłoża występują zmiany genetyczne, ale nie w takim sensie, iż to choroba dziedziczna. Istnieje tylko 5-7 proc. glejaków, gdzie powodem są predyspozycje dziedziczne, wtedy często glejak rozwija się u osób młodych. Mogą być wtedy dziedziczone mutacje w genach, które są przyczyną powstawania glejaka, np. genie P53 czy BRCA1 (dotyczy to 5 proc. glejaków), który jest prognostyczny w raku piersi, ale tak samo w glejakach. Również mutacje w genach związanych z naprawą DNA zwiększają częstość rozwoju nowotworów, nie tylko glejaków – wyjaśnia prof. Kamińska-Kaczmarek.
Dziedziczenie mutacji P53 występuje w Zespole Li-Fraumeni i predysponuje do wystąpienia nowotworów, w szczególności raka piersi, jajnika oraz prostaty. Wykryto to podczas badań rodzin żydowskich, u których była duża proporcja nowotworów. Okazało się, iż członkowie rodzin byli spokrewnieni i większość osób miała mutację w genie P53.
Białko kodowane przez ten gen kontroluje los komórki, która przechodzi stres lub uszkodzenie: P53 zatrzymuje podziały komórek i albo uruchamia program naprawy albo program śmierci, jeżeli komórka ma zbyt dużo uszkodzeń DNA.
Większość glejaków ma jednak mutacje de novo, czyli powstałe z mutacji genu. Ale nie są one dziedziczone, co oznacza, iż rodzice nie mają tej mutacji w materiale genetycznym komórek budujących ich organizm. Czy poza mutacjami genów guzy te mogą mieć jeszcze inne przyczyny i dotyczyć w związku z tym określonej grupy ludzi?
W kwestii cech wspólnych przyczyniających się do rozwoju nowotworu profesor wymienia przykłady osób z upośledzonym układem odpornościowym, u których częstość występowania nowotworu jest większa czy osób po transplantacji, które muszą przez cały czas brać leki immunosupresyjne.
Dalszy ciąg artykułu pod naszą zbiórką – pomóżcie seniorom razem z nami!
Nowym wątkiem, który pojawił się całkiem niedawno w badaniach, jest rola mikrobiomu, którego skład jest konsekwencją stosowania określonej diety i który może mieć wpływ nie tyle na częstość występowania nowotworów, ile na sposób, w jaki pacjenci odpowiadają na różne terapie.
Mikrobiom składa się w większości z mikroorganizmów układu pokarmowego, ma wpływ na wiele aspektów zdrowia, w tym funkcjonowanie układu odpornościowego. Ten trop jest aktualnie eksplorowany, pojawiają się prace na temat możliwości "manipulowania" odpornością ogólną, manipulując mikrobiomem. Próbuje się przeszczepiania określonych kombinacji bakterii, jako drogi do poprawy odpowiedzi na terapie w leczeniu nowotworów.
Dlaczego uważa się, iż glejak to mistrz manipulacji?
Wróćmy do komórki macierzystej mającej zmutowane geny. Ponieważ jest komórką macierzystą, naturalnym składnikiem naszego organizmu, nie ma cech, które pozwalają układowi odpornościowemu rozpoznać ją jako obcą, choćby jeżeli jest zmieniona i zachowuje się nietypowo.
Ekspertka dodaje: – Glejak oszukuje organizm, wysyłając fałszywe sygnały. Ponieważ glejak zawiera komórki macierzyste niezróżnicowane, zachowują one dużo cech pierwotnych, w związku z czym organizm rozpoznaje je jako coś wymagającego wsparcia, pomocy, naprawy. I aktywuje komórki odpornościowe (lokalny mikroglej i naciekające z krwi makrofagi), które stanowią 30-40 proc. masy guza w glejakach złośliwych.
Pod tym względem glejak jawi się jako super inteligentny twór, który "nakazuje" komórkom układu odpornościowego organizmu zostawić się w spokoju, jednocześnie traktując otaczające go komórki jak przykładowe "wojsko najemne", które ma mu służyć.
Objawy glejaka mogą być bardzo różnorodne
Większość guzów przez długi czas nie wywołuje żadnych dolegliwości. Gdy już się pojawią oznacza to, iż nowotwór jest już bardzo duży i albo nacieka na ważne struktury w obrębie mózgu albo wzrasta ciśnienie wewnątrzczaszkowe. To ono powoduje występowanie m.in. objawów takich jak:
bóle głowy - najsilniejsze rano, narastają gdy guz się powiększa
senność
zaburzenia świadomości
pogorszenie widzenia
nudności i wymioty, zwłaszcza rano
zaburzenia równowagi
Objawy zależą również od lokalizacji guza i tak na przykład w płacie czołowym dają zmiany w charakterze i zachowaniu, objawiające się apatią, brakiem energii do działania. Również problemami z koncentracją, pamięcią i planowaniem. Stwierdza się ponadto zanik węchu i pogorszenie widzenia.
Nowotwory zlokalizowane w płatach skroniowych mogą powodować problemy z wysławianiem się (afazja), rozumieniem mowy, rozumieniem muzyki, ubytkami w polu widzenia. Jednym z objawów są również napady padaczki.
Guz zlokalizowany w płacie ciemieniowym daje zaburzenia odczuwania po stronie przeciwnej do guza, problemy z lokalizowaniem bodźca dotykowego na skórze, rozróżnianiem bodźca pojedynczego od podwójnego czy rozpoznawaniem przedmiotów trzymanych w dłoni i ułożenia kończyny.
Glejak w płacie potylicznym wywołuje zaburzenia w polu widzenia - ubytki widzenia po stronie przeciwnej do guza czy w niektórych przypadkach całkowitą utratę wzroku.
Coraz bardziej precyzyjne możliwości obrazowania guza
W leczeniu glejaka najczęściej w pierwszej kolejności podejmuje się próby jego usunięcia poprzez operację chirurgiczną. Nie zawsze jest to jednak możliwe, ze względu choćby na jego lokalizację w okolicy najważniejszych elementów mózgu.
W zeszłym roku pojawiła się możliwość bardzo precyzyjnej oceny umiejscowienia i rozmiarów glejaka wielopostaciowego, jako wsparcie w wyznaczeniu dokładnego celu operacji. Naukowcy i lekarze z ośrodków medycznych w Bydgoszczy, w tym z Politechniki Bydgoskiej, zmodyfikowali proces obrazowania nowotworu.
Aktualnie wielkość i nacieki glejaka oceniane są w rezonansie magnetycznym, niestety okazuje się, iż w mózgu po operacji pozostaje znaczna część nowotworu, co skutkuje szybkim nawrotem choroby.
Od zeszłego roku realizowane są pracę nad uzupełnieniem rezonansu kolejną techniką obrazowania: badaniem PET (stosowanym w przypadku diagnostyki nowotworowej standardowo), ale z użyciem tyrozyny znakowanej fluorem.
Polega to na podaniu do organizmu znacznika i natychmiastowym badaniu. Wtedy obraz guza jest inny, ponieważ wychwyt tyrozyny jest szczególnie intensywny w najbardziej agresywnych komórkach nowotworu.
Zauważono ponadto, iż w niektórych przypadkach postępy choroby były widoczne dzięki nowej metody choćby osiem miesięcy wcześniej, niż w przypadku rezonansu magnetycznego.
Nowa procedura obrazowania musi przejść teraz badania kliniczne, ale pierwsze wyniki pozwalają sądzić, iż trafi do szerokiego użycia już w ciągu kilku najbliższych lat. To doskonała wiadomość dla pacjentów, którym będzie można nie tylko precyzyjniej usuwać komórki nowotworowe, ale także oszczędzić prawidłową tkankę mózgu.
Diagnostyka molekularna to konieczność w diagnozowaniu glejaków
Najbardziej precyzyjną metodą, aby dowiedzieć się, jaka mutacja jest przyczyną glejaka, a następnie jak dalej pacjenta leczyć, jest diagnostyka molekularna.
Ekspertka podkreśla, iż zebrane i zsekwencjowane w ciągu ostatnich lat na świecie geny z ogromnej bazy próbek guzów wskazują, iż jest kilkanaście takich, w których mutacje są zawsze w komórkach nowotworowych. Kodowane przez te geny białka np. regulują namnażanie się komórek czy ich zdolność do śmierci.
Oczywiście odkrywane są wciąż nowe, nieznane jeszcze mutacje. W 2023 roku zespół naukowców wraz z prof. Kamińską-Kaczmarek przeanalizował zebrane od neurochirurgów próbki glejaków 200 pacjentów z całej Polski i wykrył mutację, która nie była wcześniej nigdzie opisana. Oznacza to, iż występuje tylko w polskiej populacji i niestety jest związana z jeszcze większym uzłośliwieniem guza.
Skoro zatem diagnostyka molekularna jest tak doskonałym i precyzyjnym narzędziem, czy nie powinna być wykonywana u każdego pacjenta z tym guzem, choćby ze względu na bardzo wysoką śmiertelność z powodu glejaka? Tym bardziej iż NFZ do pewnego stopnia finansuje badania genetyczne, więc to jest czasem kwestia tylko tego, iż lekarze nie kierują na badania genetyczne.
– Lekarze w Polsce nie zlecają tego badania, a choćby gdyby ktoś to sobie zrobił sam prywatnie i leczenie mogłoby być bardzo spersonalizowane, to lekarz musi to jeszcze zrozumieć i wyszukać, gdzie w Polsce lub na świecie prowadzone jest leczenie w takim konkretnym przypadku. W Polsce nie prowadzi się praktycznie żadnych badań klinicznych w glejakach i to jest dodatkowym utrudnieniem – mówi specjalistka.
– W naszej pracy zaproponowaliśmy do zbadania panel 50 genów, które naszym zdaniem najczęściej się pojawiają w glejakach. I w dodatku są leki, które można by zastosować, bo np. są to mutacje, w przypadku których jest terapia w innych nowotworach. jeżeli zrobiono diagnostykę i u danego pacjenta pojawia się mutacja w BRCA1, to można mu podać leki, które się podaje pacjentom z rakiem piersi z taką mutacją (inhibitory PARP). To jest tzw. strategia koszykowa. Trudno jest nam się jednak przebić z tym komunikatem – dodaje.
Takie działanie może przedłużyć pacjentowi życie i może to być właśnie ten czas potrzebny, np. na opracowanie kolejnego leku, który będzie działał efektywniej.
Leczenie glejaka wielopostaciowego w Polsce
Standardowa terapia glejaka to maksymalna resekcja (wycięcie) guza, następnie radio- i chemioterapia.
W ostatnim czasie pojawiły się informacje o nowatorskim projekcie, realizowanym przez Śląski Uniwersytet Medyczny wraz z Narodowym Instytutem Onkologii w Gliwicach oraz Institute of Cancer Research w Londynie. Ma on na celu zwiększenie szans na przeżycie oraz poprawę jakości życia pacjentów z glejakiem wielopostaciowym.
Projekt polega na uwzględnieniu w terapii inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego, które są normalną częścią tego układu i warunkują jego kontrolę.
Punkty są aktywowane, gdy białka na powierzchni limfocytów T, najważniejszych komórek układu odpornościowego (tzw. białka punktów kontrolnych układu odpornościowego) wiążą się z białkami partnerskimi na innych komórkach, takich jak niektóre nowotworowe. Gdy to zrobią, wysyłają sygnał "wyłącz" do limfocytów T, co zapobiega zniszczeniu nowotworu przez układ odpornościowy.
W tym przypadku leczenie polega na uzupełnieniu terapii w lek immunoterapeutyczny, tzw. inhibitor punktów kontrolnych układu odpornościowego, który blokuje możliwość wiązania się białek punktów kontrolnych z białkami partnerskimi. Zapobiega to wysłaniu sygnału "wyłącz", umożliwiając limfocytom T zabijanie komórek nowotworowych.
Czy ta terapia ma szanse powodzenia?
– Nasze prace pokazują, iż inhibitory zadziałają tylko wtedy, gdy limfocyty cytotoksyczne, które zabijają glejaka, będą w guzie, a jak już to zostało powiedziane, w ogóle tam nie docierają. Mikroglej w środowisku guza wydziela substancje, które nie przyciągają limfocytów, a wręcz hamują ich aktywację. Zatem wokół guza nie ma aktywnych komórek odpornościowych, które mogłyby go zwalczyć – wyjaśnia prof. Kamińska-Kaczmarek.
– Strategia polegać powinna więc na tym, aby zahamować "przejęcie" lokalnych komórek mikrogleju przez glejaka, tak aby nie tworzyły bariery dla naciekających limfocytów T. Wtedy limfocyty napłyną do guza i wtedy dopiero możemy podać immunoterapię, np. właśnie inhibitory punktów kontrolnych. I wzmacniamy odporność organizmu tak, żeby on sam zwalczył guza – dodaje.
Perspektywy nowatorskich terapii glejaka
Prace zespołu naukowców prof. Kamińskiej-Kaczmarek skupiają się aktualnie na opracowaniu cząsteczki, która zahamuje wspomnianą powyżej aktywację komórek glejaka, co umożliwi napływ limfocytów T.
Inna opcja terapii glejaka, którą wymienia ekspertka to kannabinoidy, które też mają zdolność niszczenia komórek nowotworowych. Aktualnie, w 14 szpitalach w Anglii, Szkocji i Walii na etapie drugiej fazy jest badanie kliniczne o nazwie ARISTOCRAT, gdzie podaje się mieszankę kannabinoidów w sprayu donosowo, aby zahamować rozwój nowotworu. To mieszanka, która podawana jest już pacjentom w stwardnieniu rozsianym.
A zespół naukowców z Instytutu Nenckiego PAN pod przewodnictwem prof. Kamińskiej-Kaczmarek nie ustaje w działaniach. W grudniu 2023 roku rozpoczęto projekt HIT-GLIO, finansowany ze środków Unii Europejskiej. Jego celem jest znalezienie nowych sposobów leczenia glejaków o wysokim stopniu złośliwości, rozwijających się u niemowląt i dzieci (źródło: https://hit-glio.eu/).
