GIF wycofuje wybrane serie leku Olfen MAX. Powodem przekroczenie limitu NDEA

12 października Główny Inspektor Farmaceutyczny wydał decyzję wycofującą lek Olfen MAX (Diclofenacum natricum) o mocy 20 mg/g, w postaci żelu. Oprócz wycofania wskazanych serii GIF zakazał ich dalszego wprowadzania do obrotu i nadał decyzji rygor natychmiastowej wykonalności.

Wycofaniem objęto dwie serie opakowań po 50 g, osiemnaście serii opakowań po 100 g oraz pięć serii opakowań po 150 g. Ich terminy ważności przypadają od listopada 2026 r. do marca 2027 r. W sumie decyzją objęto 25 serii produktu leczniczego Olfen MAX (Diclofenacum natricum), 20 mg/g, żel.

Opakowanie: tuba 50 g

• C51789A – termin ważności: 01.2027
• C51790A – termin ważności: 01.2027

Opakowanie: tuba 100 g

• B72256A – termin ważności: 11.2026
• B72257A – termin ważności: 11.2026
• B72688A – termin ważności: 11.2026
• B72475A – termin ważności: 11.2026
• B72476A – termin ważności: 11.2026
• B72563A – termin ważności: 11.2026
• B72562A – termin ważności: 11.2026
• B72687A – termin ważności: 11.2026
• B72255A – termin ważności: 11.2026
• C53995A – termin ważności: 02.2027
• C53834B – termin ważności: 02.2027
• C53835A – termin ważności: 02.2027
• C54087A – termin ważności: 03.2027
• C54088A – termin ważności: 03.2027
• C53996A – termin ważności: 03.2027
• C54216A – termin ważności: 03.2027
• C54215A – termin ważności: 03.2027
• C54217A – termin ważności: 03.2027

Opakowanie: tuba 150 g

• B70993C – termin ważności: 11.2026
• B70994A – termin ważności: 11.2026
• C53137A – termin ważności: 02.2027
• C53136B – termin ważności: 02.2027
• C53039B – termin ważności: 02.2027

NDEA powstawała w czasie przechowywania

Postępowanie w tej sprawie rozpoczęło się po otrzymaniu przez GIF informacji od pełnomocnika podmiotu odpowiedzialnego. W badaniach stabilności leku, przeprowadzonych po 24 miesiącach jego przechowywania, uzyskano wynik przekraczający dopuszczalny limit NDEA.

N-nitrozodietyloamina należy do grupy zanieczyszczeń nitrozoaminowych. Limity ich zawartości w lekach ustalane są ze względu na potencjał mutagenny i rakotwórczy tych substancji. Nie oznacza to jednak, iż stwierdzenie przekroczenia limitu jest równoznaczne z potwierdzeniem wystąpienia szkody u osoby, która zastosowała lek. Limit stanowi rygorystyczną granicę jakościową i bezpieczeństwa, której produkt leczniczy znajdujący się w obrocie nie powinien przekraczać.

Z informacji przekazanych organowi wynikało, iż obecność NDEA była związana ze składem produktu, a zawartość tego zanieczyszczenia zwiększała się wraz z upływem czasu. Problem nie polegał więc na jednorazowym błędzie dotyczącym wyłącznie konkretnej partii produkcyjnej. Istotne znaczenie miał okres przechowywania leku.

Podmiot odpowiedzialny początkowo przedstawił ocenę toksykologiczną, zgodnie z którą miejscowy sposób stosowania żelu oraz bariera tworzona przez skórę mogły ograniczać ogólnoustrojową ekspozycję pacjenta na NDEA. Na tej podstawie proponował podwyższenie dopuszczalnego limitu zanieczyszczenia. W toku postępowania przyznał jednak, iż nie można wykluczyć ryzyka przekroczenia dotychczasowego limitu we wszystkich seriach znajdujących się w obrocie.

Stabilność potwierdzono jedynie przez 18 miesięcy

Kluczowe dla decyzji GIF okazały się wyniki badań stabilności. Wskazywały one, iż produkt pozostawał zgodny z limitem NDEA do 18 miesięcy przechowywania. Serie wprowadzone do obrotu z 24-miesięcznym terminem ważności mogły natomiast przekroczyć ten limit przed upływem terminu umieszczonego na opakowaniu.

W konsekwencji zatwierdzono zmianę porejestracyjną, w ramach której do specyfikacji produktu wprowadzono badanie zawartości NDEA. Okres ważności żelu skrócono z 24 do 18 miesięcy, a jego warunki przechowywania zostały dodatkowo ograniczone.

Badania serii reprezentatywnych dla produktów dystrybuowanych w Polsce potwierdziły, iż po 24 miesiącach przechowywania w temperaturze 25 stopni Celsjusza i przy wilgotności względnej wynoszącej 60 proc. część serii przekraczała zarówno limit odpowiadający dopuszczalnemu dziennemu pobraniu, określanemu jako AI, jak i limit wpisany do specyfikacji produktu. Podobne wyniki uzyskano również w badaniach dotyczących produktu po rozpoczęciu jego używania.

Podmiot odpowiedzialny proponował najpierw dziesięciokrotne podwyższenie limitu, powołując się na miejscową drogę podania leku. Następnie wystąpił o ustanowienie tymczasowego limitu na poziomie 6,7 razy wyższym od AI, wykorzystując podejście przewidziane dla ekspozycji trwającej krócej niż całe życie. Propozycje te nie zostały jednak zaakceptowane przez francuską agencję ANSM, która pełniła funkcję organu wiodącego w ocenie. Stanowisko to podzielił także Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Ostatecznie podmiot odpowiedzialny wycofał wniosek obejmujący zwiększenie limitu NDEA i ponowne wydłużenie okresu ważności produktu. Tym samym podstawą oceny jakości leku pozostał dotychczasowy, zatwierdzony limit oraz 18-miesięczny okres, w którym stabilność pod względem zawartości NDEA została potwierdzona.

Wycofane serie przez cały czas znajdowały się na rynku

Producent nie rekomendował wycofania produktu. Argumentował, iż ze względu na dużą rotację zapasy serii wytworzonych ponad 18 miesięcy wcześniej mogły już zostać zużyte. Dane ze Zintegrowanego Systemu Monitorowania Obrotu Produktami Leczniczymi wykazały jednak, iż serie wymienione w decyzji przez cały czas znajdowały się w obrocie.

W ocenie GIF przesądzało to o konieczności podjęcia działań. Wszystkie serie objęte decyzją zostały pierwotnie zwolnione z 24-miesięcznym terminem ważności, a od daty ich wytworzenia upłynęło już ponad 18 miesięcy. Ponieważ stabilność produktu w zakresie NDEA została potwierdzona tylko przez pierwszych 18 miesięcy, a badania wykazały późniejszy wzrost zawartości zanieczyszczenia ponad dopuszczalny poziom, serie te przestały odpowiadać ustalonym wymaganiom jakościowym.

Prawo farmaceutyczne zobowiązuje GIF do wycofania produktu, o ile nie spełnia on takich wymagań. Organ podkreślił, iż ocena toksykologiczna przedstawiona przez podmiot odpowiedzialny nie została zaakceptowana przez adekwatne organy regulacyjne. Nie było więc podstaw do zastosowania wyższego limitu NDEA.