Padaczka, jedno z najczęstszych zaburzeń neurologicznych, dotyka ponad 50 mln ludzi. Ogromnym wyzwaniem klinicznym jest to, iż aż jedna trzecia pacjentów nie reaguje na dostępne leki. kilka jednak wiadomo o molekularnych przyczynach tej lekooporności, a zwłaszcza o potencjalnych czynnikach genetycznych, które mogłyby za nią odpowiadać. Czy tajemnica nieskuteczności leczenia tkwi w naszych genach?
Aby zgłębić ten problem, naukowcy przeprowadzili zakrojone na szeroką skalę badanie całego genomu (GWAS). Porównali następnie materiał genetyczny kilku tysięcy pacjentów z padaczką pochodzenia europejskiego – tych, u których leki były nieskuteczne (grupa lekooporna), z tymi, którzy dobrze reagowali na terapię (grupa lekowrażliwa). W ostatnim etapie badania przeprowadzono analizy w podgrupach pacjentów z różnymi typami padaczki, głównie ogniskowej i uogólnionej.
Co ciekawe, gdy analizowano łącznie wszystkie typy padaczki, nie znaleziono żadnego regionu genetycznego, który byłby jednoznacznie związany z lekoopornością. Przełom nastąpił podczas analizy skupionej wyłącznie na pacjentach z padaczką ogniskową. W tej grupie zidentyfikowano konkretny obszar (locus) na chromosomie 1 (1q42.11-q42.12), który silnie wiązał się ze sposobem reagowania na leczenie. Okazało się, iż pewne warianty genetyczne (SNP) w tym regionie działały ochronnie, zmniejszając ryzyko rozwoju lekooporności. Co ważne, badania potwierdziły, iż związek tego regionu genetycznego dotyczy specyficznie odpowiedzi na leki, a nie samego ryzyka zachorowania na padaczkę ogniskową. W obrębie zidentyfikowanego locus znajdują się geny CNIH4, WDR26 i CNIH3. Dalsze, bardziej szczegółowe analizy (TWAS) zasugerowały, iż ekspresja genów CNIH3 i WDR26 może być podwyższona u pacjentów z lekooporną padaczką ogniskową, wskazując na ich złożoną rolę w tym procesie. Gen CNIH3 jest powiązany z funkcjonowaniem receptorów AMPA, kluczowych dla przewodnictwa nerwowego, podczas gdy gen WDR26 jest wiązany z ryzykiem rozwoju niepełnosprawności intelektualnej oraz epilepsji.
Jest to pierwsze badanie identyfikujące konkretny, powszechnie występujący wariant genetyczny, który przyczynia się do rozwoju lekooporności w padaczce ogniskowej. Odkrycie to nie tylko poszerza naszą wiedzę o skomplikowanych mechanizmach decydujących o skuteczności leków przeciwpadaczkowych, ale przede wszystkim otwiera nowe perspektywy. Zrozumienie roli genów takich jak CNIH3 i WDR26 może w przyszłości pozwolić na opracowanie bardziej spersonalizowanych strategii leczenia, dając nadzieję pacjentom, u których dotychczasowe terapie zawiodły.
