Esmolol, bloker receptorów beta-adrenergicznych o krótkotrwałym działaniu w postaci doustnej zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków FDA do kontrolowania częstoskurczu nadkomorowego, po przeformułowaniu w żel do stosowania miejscowego do leczenia owrzodzeń okazuje się dobrym lekiem w terapii miejscowej trudno gojących się owrzodzeń stopy cukrzycowej (głównie stopnia neuropatycznego 1) – takie są wyniki badań zespołu naukowców indyjskich.
Wyniki tych badań na dorocznym spotkaniu Europejskiego Stowarzyszenia Badań nad Cukrzycą (EASD) przedstawił dr Ashu Rastogi, profesor endokrynologii w Podyplomowym Instytucie Edukacji i Badań Medycznych w Chandigarh w Indiach.
– Esmolol może być podawany miejscowo w postaci 14-proc. żelu i stanowi nowatorską opcję leczenia owrzodzenia stopy cukrzycowej – stwierdził w trakcie prezentacji dr Rastogi. Jak dodał, lek choćby po przeformułowaniu jest stosunkowo niedrogi jako preparat generyczny.
Dane z wcześniejszej fazy badań klinicznych 1/2 wykazały, iż 60 proc. owrzodzeń całkowicie zamknięto esmololem (14-proc. żel) w porównaniu z 39 proc. przy standardowym leczeniu.
Zespół indyjski na podstawie tych wyników przeprowadził randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy 3 w 27 ośrodkach w Indiach.
Pacjenci byli w średnim wieku 56 lat, mieli wskaźnik masy ciała (BMI) 25–26 i średnie A1c 8,4–8,7 proc. Około 70 proc. uczestników stanowili mężczyźni. Średnia powierzchnia owrzodzenia wynosiła 460–500 mm2, dwie trzecie owrzodzeń było podeszwowych, a średni czas trwania owrzodzenia wynosił 40–50 tygodni. Po badaniu przesiewowym rozpoczęto 12-tygodniową fazę leczenia z pacjentami przydzielonymi losowo do jednej z trzech grup: esmolol (14-proc. żel) wraz ze standardową opieką podawany dwa razy dziennie (57 osób uczestniczących); tylko standardowa opieka (63 osoby uczestniczące); lub żel nośnikowy (placebo) wraz ze standardową opieką podawany dwa razy dziennie (17 osób uczestniczących). Standard opieki obejmował oczyszczenie rany, utrzymywanie wilgotnego środowiska w niej, zmianę opatrunku dwa razy dziennie i był zapewniany wszystkim uczestnikom niezależnie od grupy badawczej. Po 12-tygodniowym okresie leczenia nastąpił 12-tygodniowy okres obserwacji aż do 24-tygodniowego punktu końcowego badania.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek uczestników, którzy osiągnęli docelowe zamknięcie owrzodzenia (100-proc. odbudowa nabłonka bez wymogu drenażu lub opatrunku) w 12-tygodniowej fazie leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do docelowego zamknięcia owrzodzenia podczas 12-tygodniowej fazy leczenia oraz odsetek uczestników, którzy osiągnęli docelowe zamknięcie owrzodzenia do 24 tygodni, czyli do końca badania.
Przeprowadzono subanalizy na podstawie lokalizacji, wielkości i okresu owrzodzenia oraz szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego <90 ml/min i wskaźnika kostka-ramię <0,90, ale >0,7. Odsetek uczestników z całkowitym zamknięciem owrzodzenia po 12 tygodniach wynosił 60,3 proc. w grupie esmolol plus standardowa opieka w porównaniu z 41,7 proc. tylko w przypadku standardowej opieki. Różnica wyniosła 18,6 proc.
– Dane z 24-tygodniowego końca badania pokazują, co wydarzyło się w ciągu 12 tygodni po zakończeniu leczenia – powiedział dr Rastogi, zauważając, iż po 24 tygodniach odsetek uczestników z całkowitym zamknięciem owrzodzenia wynosił odpowiednio 77,2 proc. w porównaniu z 55,6 proc. przy standardowej opiece, a więc z różnicą 21,6 proc.
Czas do zamknięcia owrzodzenia (drugorzędowy punkt końcowy) był podobny w grupach otrzymujących esmolol ze standardową opieką w porównaniu ze standardową opieką (74,3 dnia w porównaniu z 72,5 dnia).
Subanaliza wpływu lokalizacji owrzodzenia na całkowite zamknięcie owrzodzenia wykazała, iż wyższy odsetek pacjentów doświadczył całkowitego zamknięcia owrzodzenia dzięki terapii esmololem ze standardową opieką w porównaniu ze standardową opieką. Na przykład w przypadku owrzodzeń podeszwowych esmolol doprowadził w tych grupach do całkowitego zamknięcia u 58,7% w porównaniu z 43,1% ze standardową opieką, podczas gdy w przypadku owrzodzeń innych niż podeszwowe całkowite zamknięcie stwierdzono u 63,6% w porównaniu z 38,1% ze standardową opieką.
W ranach mniejszych niż 5 cm2 odsetek całkowitych zamknięć wyniósł 66,0% wobec 50,0% dla esmololu w porównaniu z samym leczeniem standardowym, natomiast w ranach powyżej 5 cm2 proporcje te wynosiły 47,6% wobec 26,9%.
Subanalizy wykazały również, iż esmolol przyniósł lepsze wyniki u pacjentów z BMI >25, z czasem trwania owrzodzenia powyżej 12 tygodni i HbA1c >8%. Ponadto subanaliza stratyfikowana według „rzeczywistych” sytuacji pacjentów przemawiała na korzyść esmololu, wykazując 50,9% różnicę w odsetku pacjentów z gojeniem się owrzodzeń stopy cukrzycowej u osób z nadciśnieniem w wywiadzie i 31,8% różnicę na korzyść esmololu u osób z nieprawidłowym elektrokardiogramem.
Procenty pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane, wynosiły odpowiednio 13,2%, 18,4% i 37,5% w grupach esmolol plus standard opieki, sam standard opieki i nośnik plus standard opieki. W grupie otrzymującej esmolol plus standardowe leczenie nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane.
Warto zauważyć, iż odsetek uczestników, którzy osiągnęli docelowe zamknięcie owrzodzenia po 12 tygodniach dzięki esmololu (plus standardowa opieka) wynosił około 60% w porównaniu z nieco ponad 40% u pacjentów, którzy otrzymali tylko standardową opiekę.
Proponowany mechanizm działania esmololu dotyczy sekwencji zmniejszania stanu zapalnego (poprzez rozszerzenie naczyń krwionośnych, migrację fibroblastów i redukcję cytokin); proliferację przez blokadę beta (poprawia migrację keratynocytów i epitelializację) i remodeling (zwiększa obrót kolagenu). Jak stwierdził przy tym dr Rastogi, „to może nie być efekt ogólnoustrojowy, ponieważ mamy pacjentów, którzy stosują beta-blokery systemowo i przez cały czas mają owrzodzenia stopy cukrzycowej”.
Opracowanie: Marek Meissner
