Na poziomie molekularnym nadciśnienie płucne jest ściśle powiązane z rozregulowaniem nadrodziny TGF-beta, w tym receptora aktywiny typu IIA i jego ligandów, aktywiny A i aktywiny B. Uważa się, iż ten szlak sygnalizacyjny jest siłą napędową przebudowy naczyń płucnych. Sotatercept, pierwszy w swojej klasie inhibitor sygnalizacji aktywiny, modyfikuje uszkodzone naczynia płucne poprzez promowanie sygnalizacji hamującej ich wzrost.
Sotatercept badano najpierw w badaniu fazy 2. (PULSAR), a później w badaniu fazy 3. (STELLAR). W ostatnim z wymienionych (wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione badanie fazy 3.) 323 dorosłych z nadciśnieniem płucnym (II lub III klasa czynnościowa WHO), którzy otrzymywali standardowe leczenie, zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej podskórnie sotatercept (dawka początkowa 0,3 mg na kg masy ciała; dawka docelowa 0,7 mg) lub placebo co 3 tygodnie. Wykazano, iż mediana zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w 24. tygodniu w przypadku dystansu 6-minutowego marszu wyniosła 34,4 m w grupie sotaterceptu i zaledwie 1 m w grupie placebo.
Dodatkowo leczenie sotaterceptem prowadziło do istotnego spadku średniego ciśnienia w tętnicy płucnej, płucnego oporu naczyniowego w stosunku do wartości wyjściowych; zwiększeniu uległa średnia saturacja, podatność tętnicy płucnej, wydolność serca, w tym prawej komory.
Na kongresie przedstawiono także pierwszą analizę okresową długoterminowego badania kontrolnego SOTERII, w którym u 409 chorych średni czas ekspozycji na sotatercept wynosił 462 dni. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem zgłosiło 80 proc. pacjentów, a 20 proc. poważne; tylko 1,2 proc. pacjentów przerwało leczenie. Poprawa wskaźników skuteczności klinicznej utrzymywała się po roku.
Czy to koniec obiecujących doniesień? Absolutnie nie! Na podstawie rzeczywistych danych z rejestru COMPERA (służącego do ekstrapolacji śmiertelności i zapotrzebowania na przeszczepy na przestrzeni 30 lat na podstawie zmiany czynników ryzyka) obliczono, iż dodanie sotaterceptu do terapii podstawowej trzykrotnie wydłuży oczekiwaną długość życia, pozwalając jednocześnie uniknąć prawie 700 hospitalizacji i 4 przeszczepów płuc i/lub serca i płuc na 1000 pacjentów.
Obecnie realizowane są dwa kolejne badania nad sotaterceptem: ZENITH, dla pacjentów z NP należącym do grupy wysokiego ryzyka, którego głównym punktem końcowym jest śmiertelność lub konieczność przeszczepienia płuc, oraz badanie HYPERION, przeprowadzane z udziałem pacjentów zdiagnozowanych w okresie krótszym niż rok, którego głównym celem jest ocena czasu do pogorszenia stanu klinicznego.
Eksperci zwracają uwagę na bardzo istotny fakt: w badaniach nad sotaterceptem po raz pierwszy wykazano, iż dodanie czwartego leku (do standardowych 3 wcześniej stosowanych) poprawia hemodynamikę u pacjentów z nadciśnieniem płucnym; w tej chwili potrójna terapia jest maksymalnym leczeniem przed przeszczepieniem płuc.
Opracowanie: lek. Damian Matusiak
