Czym jest dysmorfologia i jakie miejsce zajmuje w rozpoznawaniu chorób rzadkich? Czy narzędzia oparte na sztucznej inteligencji wspierają diagnostykę dysmorfologiczną? Odpowiadają prof. dr hab. n. med. Robert Śmigiel z Kliniki Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu i dr hab. n. med. Krzysztof Szczałuba z Zakładu Genetyki Medycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Dlaczego analiza wyglądu jest tak ważna w diagnostyce chorób genetycznych?

Prof. Robert Śmigiel: Dysmorfia jest urodą człowieka; odnosi się do wrodzonych odmienności w budowie ciała lub twarzy. Przymiotnika „dysmorficzny” używa się w odniesieniu do osób, których cechy fizyczne (całego ciała, twarzy, czaszki, szyi, tułowia, kończyn, dłoni, stóp, palców czy narządów płciowych i skóry) są odmienne niż zwykle spotykane u innych osób w populacji w tym samym wieku i z tym samym pochodzeniem etnicznym. W ocenie dysmorfii u dziecka bierze się także pod uwagę cechy fizyczne rodziców. Często cechy dysmorfii mogą być nieobecne bądź niewidoczne przy urodzeniu, natomiast pojawiają się lub są rozpoznawane dopiero w późniejszym okresie. Czasem cechy dysmorfii zanikają wraz z wiekiem dziecka.

Niektóre cechy dysmorficzne można obiektywnie zmierzyć i ocenić w siatkach centylowych (np. wzrost, masa ciała, obwód głowy, długość szpar powiekowych, długość kończyn, dłoni, stóp czy palców), natomiast inne ocenia się subiektywnie, często w porównaniu z wyglądem danych cech u innych członków rodziny (np. profil twarzy, ustawienie szpar powiekowych, wielkość żuchwy, budowa nosa, warg, kształt i ułożenie małżowin usznych). Definicja zespołu dysmorficznego określa więc unikatowy zestaw objawów obejmujący odrębności w budowie i wyglądzie ciała, często z towarzyszącym opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, intelektualnego i somatycznego oraz wady różnych narządów, które patogenetycznie są powiązane ze sobą i powstają w wyniku zaburzeń na wczesnych etapach rozwoju człowieka w życiu płodowym.

Jakie są najczęstsze wyzwania kliniczne w rozpoznawaniu dysmorfii u dzieci i dorosłych? Na co lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę?

Prof. Robert Śmigiel: Cechy dysmorficzne u dziecka oceniamy zawsze w kontekście określonych objawów klinicznych, takich jak współwystępowanie wady lub wad rozwojowych, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, społecznego, behawioralnego, mowy bądź rozwoju intelektualnego, nieprawidłowe napięcie mięśniowe, nieprawidłowy wzorzec zachowania, zaburzenia zachowania społecznego, w tym cechy autystyczne, zaburzenie rozwoju somatycznego: wzrostu i masy ciała (pre- i postnatalnego), padaczka, skomplikowany, nietypowy bądź wieloukładowy przebieg choroby. Np. w chorobach endokrynologicznych dysmorfia powinna być oceniona, gdy u dziecka obserwuje się zaburzenie wzrastania, niedobór masy ciała, otyłość, zaburzenie gospodarki Ca–P, zaburzenia kostne, przedwczesne lub opóźnione dojrzewanie płciowe, odmienny rozwój narządów płciowych, zespoły oporności na hormony, zaburzenia wielogruczołowe, nowotwory gruczołów dokrewnych, zaburzenie gospodarki węglowodanowej czy zaburzenia metaboliczne z kręgu wad metabolizmu – czyli w bardzo wielu sytuacjach klinicznych.
Każde dziecko z powyższymi problemami klinicznymi powinno być ocenione przez pediatrę ze szczególnym uwzględnieniem obecności cech dysmorficznych, co może sugerować prawdopodobieństwo choroby genetycznie uwarunkowanej leżącej u podstaw zasadniczych problemów zdrowotnych dziecka związanych z jego rozwojem.

Diagnostyka dysmorfologiczna zasadniczo nie odbiega od tradycyjnego modelu diagnostycznego w innych specjalnościach medycznych. Podkreślenia wymaga dokładne zebranie wywiadu rodzinnego i chorobowego. Najważniejszym elementem diagnostyki dysmorfologicznej jest badanie przedmiotowe. Badanie dysmofologiczne polega na identyfikacji wszystkich, zarówno dużych, jak i drobnych, nieprawidłowości. Opisując cechy dysmorfii, oceniamy parametry antropometryczne dziecka (wzrost, masa ciała, obwód głowy dziecka, jak trzeba długość szpar powiekowych, długość kończyn itp.) oraz wszystkie części ciała: twarz, czaszkę, włosy, szyję, tułowie, kończyny górne i dolne, dłonie i palce dłoni, stopy i palce stóp, paznokcie, zewnętrzne narządy płciowe i okolicę krocza. Zwracamy uwagę na dysproporcje w budowie ciała, asymetrię, deformacje kostne.

W dysmorfologii wyróżnia się wady rozwojowe?

Prof. Robert Śmigiel: Tak, duże i małe. Małe wady, czyli również cechy dysmorfii, mogą być markerem dużej wady rozwojowej – „red flags” (płetwistość szyi w zespołach Noonan i Turnera, oligodoncja/hipodoncja w dysplazjach kostnych, plamy kawy z mlekiem w NF1, zmiany hipopigmentacyjne w stwardnieniu guzowatym, linijne zmiany barwnikowe wzdłuż linii Blaschko w mozaikowatości chromosomowej). W wielu zespołach są na tyle specyficzne i unikatowe, iż niejednokrotnie – wraz z innymi objawami mniej specyficznymi – stanowią wskazówkę diagnostyczną (np. różnobarwność tęczówek w zespole Waardenburga lub wywinięcie części dolnej powieki w zespole Kabuki, skośnie w dół ustawione szpary powiekowe i makrocefalia względna w zespole Noonan i RAS-opatiach). Trafnie określane są jako perły dysmorfologiczne („pearls of dysmorphology”). Ich znajomość pozwala klinicyście już w trakcie badania przedmiotowego na postawienie wstępnego rozpoznania i wybór odpowiedniego modelu postępowania diagnostycznego umożliwiającego weryfikację rozpoznania. Ponadto w badaniu dysmorfologicznym i dysmorfologii opisuje się zjawisko efektu dodawania małych wad rozwojowych.

Jak to rozumieć?

Dotyczy to sytuacji, w której u jednej osoby występuje kilka małych anomalii. Czasem zdarza się, iż jest to przypadek losowy, częściej natomiast zmiany te wskazują na określony zespół dysmorficzny. W ocenie dysmorfii u dziecka bierze się także pod uwagę cechy fizyczne rodziców i podobieństwo dziecka do rodziców (cecha rodzinna). Cecha dysmorfii może być urodą dziecka (cecha osobnicza), a nie zmianą chorobową. Pewne cechy dysmorfii (m.in. w budowie małżowin usznych, okolicy struktur oka, palców dłoni i stóp) należą do wariantów prawidłowej budowy ciała i występują u kilku procent zdrowej populacji. Drobne anomalie lub cechy dysmorficzne nie zagrażają zdrowiu, z reguły nie wymagają leczenia i stanowią jedynie defekt kosmetyczny. Do grupy cech dysmorfii określanych też jako małe wady rozwojowe zalicza się takie anomalia, jak m.in. wyrośla przeduszne, hiperteloryzm, szczelina tęczówki, zmarszczka nakątna, dodatkowy wir włosów, krótkie wędzidełko, rozdwojony języczek, dodatkowy palec, zrośnięcie poszczególnych palców, skrócenie i skrzywienie piątych palców u rąk w płaszczyźnie poziomej dłoni, bruzda poprzeczna dłoni, dodatkowa brodawka sutkowa, znamiona przebarwieniowe skóry, wnętrostwo itp. Tak więc ocena dysmorfii u pacjenta przy badaniu fizykalnym wymaga szczegółowości ze strony badającego, ale także wiedzy i doświadczenia.

W ostatnich latach pojawiają się narzędzia oparte na sztucznej inteligencji, które wspierają diagnostykę dysmorfologiczną. Jak należy ocenić ich rolę i skuteczność w praktyce klinicznej?

Dr hab. Krzysztof Szczałuba: Przede wszystkim trzeba podkreślić, iż diagnostyka dysmorfologiczna nigdy nie była i nie jest łatwa. choćby dla lekarzy, którzy na co dzień oglądają dzieci z cechami dysmorficznymi, to wciąż spore wyzwanie. Wynika to z kilku powodów. Przede wszystkim mamy do czynienia z chorobami rzadkimi, a czasem ultrarzadkimi – zdarza się, iż na świecie opisano zaledwie kilka czy kilkanaście przypadków danej choroby. Rzeczywiście, w takich sytuacjach wsparcie narzędziami AI może być bardzo cenne. Widząc dziecko z określonymi anomaliami w budowie i dysponując wynikami badań genetycznych, jesteśmy w stanie – z pomocą sztucznej inteligencji – szybciej postawić diagnozę.

Należy jednak pamiętać, iż cechy dysmorfii są tylko jednym z ocenianych rodzajów objawów klinicznych. Inne niezwykle istotne elementy tej oceny to napięcie mięśni, obecność cech opóźnienia rozwoju/niepełnosprawności intelektualnej, funkcjonowanie społeczne, a więc cała złożona sfera neurorozwojowa. Wydaje się, iż aktualnie to jednak wciąż my, lekarze wykonujemy cały złożony proces diagnostyczny, a bazy dysmorfologiczne wsparte AI są jednym z narzędzi diagnostycznych używanych w tym celu.

Czy te narzędzia rzeczywiście potrafią rozpoznać konkretne zespoły genetyczne na podstawie wyglądu?

Dr hab. Krzysztof Szczałuba: W pewnym zakresie tak. Sztuczna inteligencja jest w stanie „nauczyć się” pewnych wzorców, choćby na podstawie niewielkiej bazy zdjęć. Już w 2012 roku pojawiły się pierwsze systemy mapujące twarze, a od tamtej pory technologia znacznie się rozwinęła. To dobre narzędzie, jednak zawsze wraca pytanie: na ile, w ramach pracy klinicznej z dziećmi z chorobami rzadkimi lub ultrarzadkimi, a zwłaszcza z wciąż diagnozowanymi nowymi jednostkami chorobowymi, owe programy potrzebują nas, klinicystów do wprowadzania danych i uzupełniania baz (bez takich czynności tego typu urządzenia/silniki w ogóle nie funkcjonują!), a na ile my potrzebujemy ich? W chorobach rzadkich liczy się każdy szczegół, a baza zdjęć musi być naprawdę bogata, aby sztuczna inteligencja mogła rzetelnie porównywać fenotypy.

W takim razie czy sztuczna inteligencja może zastąpić lekarza?

Dr hab. Krzysztof Szczałuba: Zastąpić lekarza w procesie diagnostycznym? Takie czasy najprawdopodobniej nadejdą. Pewną zagadkę stanowi dla mnie jednak to, w jaki sposób AI poradzi sobie ze zmieniającym się w czasie obrazem choroby. Podobnie jak inne dziedziny medycyny genetyka to przede wszystkim proces dynamiczny. Twarz dziecka z zespołem genetycznym zmienia się wraz z wiekiem. Dodatkowo, pojawiają się nowe, zupełnie inne objawy, gdy z kolei jeszcze inne zanikają. Póki co algorytmy nie są w stanie w pełni uchwycić tej zmienności tak, jak robi to doświadczony lekarz.

A co z rodzicami? Czy widzi pan scenariusz, w którym rodzice sami będą korzystać z takich aplikacji?

Dr hab. Krzysztof Szczałuba: Być może tak się stanie. Rodzice coraz częściej korzystają z narzędzi cyfrowych, także medycznych. Ważne jednak, aby pamiętać, iż nie wystarczy „wrzucić” zdjęcia do programu, ponieważ aby uzyskać wiarygodną podpowiedź diagnostyczną, trzeba uwzględnić także inne informacje – dane rozwojowe, neurologiczne, zapisy EEG, parametry fizyczne itp. Kolejna istotna kwestia: my w gabinecie zawsze patrzymy nie tylko na dziecko, ale i na rodziców. Zestawiamy cechy twarzy, sylwetki, sprawdzamy uwarunkowania rodzinne oraz populacyjne. A tego aplikacja póki co nie zobaczy.

W swoim rozumieniu sztucznej inteligencji i tego, w jaki sposób zmienia ona rzeczywistość, często zastanawiam się, na ile będzie ona w przyszłości w stanie zastąpić złożoną interakcję pacjent–rodzic–lekarz. Odpowiedź na to pytanie może być zaskakująca. O ile dotychczasowa relacja pacjenta/rodzica z lekarzem, oparta na wzajemnym zaufaniu i więzi, jest niezbędna dla adekwatnego przeprowadzenia procesu diagnostyczno-terapeutycznego, o tyle nowe pokolenia ery internetu i AI, które przyjdą po nas, mogą sądzić zupełnie inaczej i takiej relacji nie potrzebować lub potrzebować w ograniczonym zakresie. To bardzo interesujące zagadnienie i adekwatnie nie wiadomo, na ile prawdopodobne w przyszłości.

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska