Autor: Dr hab.n.med. Jarosław Woroń – Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Collegium Medicum UJ, Klinika Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej. Jest specjalistą farmakologii klinicznej, od 1999 roku zajmuje się problemami bezpieczeństwa farmakoterapii, interakcjami leków w praktyce klinicznej, monitorowaniem niepożądanych działań leków oraz problemami związanymi z farmakoterapią bólu Autor i współautor ponad 500 prac i doniesień zjazdowych, współautorem 17 książek oraz 3 podręczników akademickich. Mieszka w Zakopanem, w miarę możliwości czasowych aktywny uczestnik wypraw off-road.
W bólu gardła leki stosowane miejscowo powinny charakteryzować się działaniem wielokierunkowym. Jednym z takich leków spełniających te kryteria jest miejscowo stosowany flurbiprofen. Ból zapalny powstaje w konsekwencji infekcji lub uszkodzenia tkanek. One indukuje całą kaskadę zdarzeń prowadzących do wystąpienia bólu. Towarzyszy mu również uczucie podrażnienia oraz trudności w przełykaniu.
Jak powstaje ból gardła?
Czynniki infekcyjne takie, jak wirusy i bakterie uszkadzając błonę śluzową indukują odpowiedz immunologiczną w postaci stanu zapalnego. Powoduje on ból i uczucie podrażnienia, takie jak pieczenie, świąd i trudności w przełykaniu. Ból gardła o różnym charakterze i nasileniu jest jedną z częstszych przyczyn zgłaszania się pacjentów do lekarzy pierwszego kontaktu, a także do aptek prosząc o polecenie skutecznego i bezpiecznego leku o działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym. Ból gardła wynika z bogatego unerwienia czuciowego przez podśluzówkowy splot włókien nerwowych – nerwu trójdzielnego (V), językowo-gardłowego (IX) i błędnego (X).
U pacjentów z bólem gardła mamy często do czynienia bólem rzutowanym i promieniowaniem do ucha, co dodatkowo powoduje ból ucha. Z kolei podrażnienie zakończeń czuciowych w obrębie gardła może być bodźcem wyzwalającym odruch kaszlu czy chrząkania. On również nierzadko towarzyszy bólowi gardła (1,2,3,4,5) .
Lek pierwszego wyboru przy bólu gardła
Warto pamiętać, iż lekiem z wyboru w takich sytuacjach są leki przeciwzapalne, a nie przeciwkaszlowe. Te drugie z wyjątkiem lewodropropizyny nie wykazują efektu przeciwzapalnego. Najczęstszą przyczyną ostrego bólu gardła są infekcje o różnej etiologii. Wirusy stanowią główną przyczynę stanów zapalnych gardła (70–90%). Do najczęstszych patogenów zaliczamy: adenowirusy, rynowirusy, koronawirusy, a także wirusy grypy i paragrypy. W zakresie infekcji bakteryjnych mamy najczęściej do czynienia z paciorkowcami β-hemolizującymi grupy A (group A of β-haemoliticus streptococci – GABHS). Również mogą pojawiać się zakażenia Streptococcus pneumoniae, Hemophillus influenzae (6,7,8)
W praktyce istotne jest różnicowanie wirusowego i bakteryjnego zapalenia gardła z powodu konieczności wdrożenia leczenia przyczynowego – patrz tabela 1.
Tabela 1. Różnicowanie infekcyjnego bólu gardła
| Wirusowe zapalenia gardła | Bakteryjne zapalenie gardła |
| – 2–3-dniowy nieżyt nosa poprzedzający ból gardła.
– kaszel. – niewielkie podwyższenie temperatury ciała. – bóle mięśniowe, złe samopoczucie. – zapalenie spojówek. – przekrwienie całej błony śluzowej gardła. – powiększenie węzłów chłonnych szyi. |
– nagły i ostry początek choroby.
– wysoka gorączka z dreszczami. – silny ból gardła, zwłaszcza przy połykaniu. – znaczne przekrwienie migdałków. – w 2.–3. dniu choroby naloty w kryptach. – bolesne powiększenie węzłów chłonnych szyi. |
W stanie zapalnym dochodzi do nadmiernej aktywacji licznych substancji biologicznych o działaniu prozapalnym i probólowym, zebrano jest w tabeli 2 (5,7,8,9).
Tabela 2. Czynniki zapalenia o istotnym znaczeniu w indukowaniu bólu gardła
| – uszkodzenie tkanek przez uraz lub proces chorobowy inicjuje w tkankach uwolnienie całej kaskady mediatorów prowadzących do rozwoju stanu zapalnego. – sensytyzacja struktur układu nerwowego i w konsekwencji – powstania zapalnego komponentu bólu.
– uwolnienie mediatorów zapalenia do których należą : jony wodorowe, adenozynotrójfosforan (ATP), serotonina, bradykinina, histamina, produkty kwasu arachidonowego, cytokiny, czynnik wzrostu nerwów (NGF – nerve growth factor). – inicjacja odpowiedzi zapalnej – uwalnianie z tkanek tzw. alarmin, określanych także mianem DAMP (damage-associated molecular pattern). potęgowanie objawów stanu zapalnego. |
Dlaczego boli gardło ?
Kiedy występuje ból gardła dochodzi do znacznej nadprodukcji produktów kaskady kwasu arachidonowego. W szczególności mowa o prostaglandynie E2, która indukuje zarówno hiperalgezję pierwotną, nadwrażliwość na bodźce zewnętrzne oraz indukuje obrzęk, co w konsekwencji doprowadza do bólu i trudności w przełykaniu. Z uwagi na patomechanizm powstawania bólu gardła jednymi z podstawowych leków stosowanych miejscowo w jamie ustnej są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) (8.9.10,11,12).
Dlaczego NLPZ w leczeniu bólu gardła ?
Mechanizm działania NLPZ związany jest przede wszystkim z zahamowaniem syntezy prostaglandyn. To one pośredniczą w rozwoju stanu zapalnego m.in. prostaglandyny E2, której stężenie w ognisku zapalnym osiąga bardzo wysokie wartości. Pod wpływem bodźca zapalnego, bólowego najpierw dochodzi do degranulacji komórek efektorowych (tucznych) i do uwolnienia z ziarnistości tych komórek mediatorów, takich jak histamina, bradykinina i serotonina. Dodatkowo uwalnianiu ulegają czynniki chemotaktyczne dla neutrofilów (NCF) i eozynofilów (ECF).
Pod wpływem cytokin zwiększa się znacznie (10–80-krotnie) aktywność cyklooksygenazy. W wyniku tego powstają prostanoidy, które wspólnie z histaminą i bradykininą zwiększają przepuszczalność naczyń i działają wazodilatacyjnie. W ten sposób propagują migrację komórek z krwi do zmienionej zapalnie tkanki. Ponadto, wyzwalają impulsy bólowe w obecnych w tkance zakończeniach nerwowych. Dodatkowo syntetyzowana w miejscu zapalenia prostacyklina, działając wazodilatacyjnie, zwiększa przekrwienie w miejscu, które objęte jest procesem zapalnym. Istotną rolę w procesie zapalnym odgrywa również indukowana synteza tlenku azotu (iNOS).
Indukcja iNOS w makrofagach pod wpływem działania interleukiny 1 i TNF-alfa znacząco zwiększa produkcję tlenku azotu. On działa prozapalnie z jednej strony, wywołując wazodilatację, z drugiej stymulując syntezę prostaglandyn. Prostaglandyny, które powstają w uszkodzonych i zmienionych zapalnie tkankach, powodują m.in. obniżenie progu pobudliwości nocyceptorów, uwrażliwiając je na działanie innych mediatorów. Następstwem takiej kaskady jest pojawienie się bólu gardła oraz uczucia nadwrażliwości w obszarze uszkodzenia (12).
Jak prawidłowo dobrać lek w leczeniu bólu gardła?
Wybór leku powinien być kompatybilny z mechanizmem powstawania bólu. Z uwagi na opisane mechanizmy powstawania bólu gardła, NLPZ w sposób najbardziej kontekstowy hamują aktywność czynników biologicznych odpowiedzialnych za powstawania i propagację stanu zapalnego. Co prawda natężenie bólu zmniejsza się także pod wpływem leków miejscowo znieczulających jak i innych, różnych miejscowo działających leków, to jednak należy pamiętać, iż leki z grupy NLPZ najefektywniej wpisują się z uwagi na swoje mechanizmy działania w eliminację procesu zapalnego jak i związanego z nim bólu (12).
Dlaczego flurbiprofen w leczeniu bólu gardła ?
Tabela 3. Dlaczego flubrbiprofen w leczeniu bólu gardła (13,14,15,16).
| Mechanizm działania wpisujący się w patomechanizm powstawania bólu gardła | Profil farmakokinetyczny |
| Hamowanie aktywności cyklooksygenazy 1 i 2 – zmniejszenie syntezy prostaglandyn, w szczególności PGE2.
Inhibicja uwalniania cytokin. Hamowanie aktywności indukowalnej syntazy tlenku azotu. Lek wykazuje działanie – przeciwbólowe , przeciwzapalne, antysensytyzacyjne i antyhiperalgetyczne. Flurbiprofen redukuje natężenie bólu gardła, zmniejsza obrzęk i ogranicza trudności w połykaniu. |
Lek rozpoczyna działanie już po 1 minucie w przypadku produktu w postaci sprayu i po 2 minutach , gdy stosujemy tabletki do ssania.
Flurbiprofen działa do 4 godzin po gdy stosujemy lek w postaci pastylek do ssania i do 6 godzin w przypadku stosowania sprayu. |
Flurbiprofen a inne substancje – jak wykorzystać w praktyce?
Jak już wspomniano u pacjentów z bólem gardła dochodzi do znacznej nadprodukcji produktów kaskady kwasu arachidonowego, w szczególności prostaglandyny E2, która indukuje zarówno hiperalgezję pierwotną, nadwrażliwość na bodźce zewnętrzne oraz indukuje obrzęk, co w konsekwencji doprowadza do bólu i trudności w przełykaniu. A zatem z uwagi na patomechanizm bólu gardła najbardziej optymalne jest stosowanie leków hamujących proces powstawania mediatorów zapalenia.
Należy bezwzględnie odróżnić farmakoterapię efektowną i efektywną bólu gardła. Większość dostępnych produktów rekomendowanych przy bólu gardła powoduje subiektywną poprawę, także z powodu samego efektu nawilżenia śluzówek, natomiast nie jest to jednoznaczne z działaniem przeciwzapalny , jednak rozumianym kontekstowo w odniesieniu do dolegliwości jakie zgłasza pacjent.
Tabela 4. Mechanizm powstawania bólu gardła, a mechanizm działania leków stosowanych do jego złagodzenia, czy zawsze kompatybilny
| Lek | O czym należy pamiętać w praktyce |
| Benzydamina | Pochodna indazolu, nie należy do grupy NLPZ w rozumieniu definicyjnym tej grupy leków, ponieważ nie wykazuje działania hamującego w stosunku do cyklooksygenazy jak i lipooksygenazy . W stężeniu >10–4 mol/l, co jest w przypadku miejscowo zalecanych postaci leku na śluzówki trudno osiągalnym stężeniem, hamuje fosfolipazę A2 oraz fosfatydylo-acylotransferazę. Pobudza syntezę PGE2 w makrofagach, hamuje tworzenie wolnych rodników tlenowych w fagocytach, hamuje degranulację i agregację limfocytów. Mechanizm działania benzydaminy nie jest tożsamy z lekami z grupy NLPZ, co jest czynnikiem limitującym jego zastosowanie |
| Oktenidyna | Oktenidyna to związek kationowo czynny, posiadający dwa centra kationowe, wykazujący znaczne adekwatności powierzchniowo czynne. Wchodzi w reakcję z elementami ściany i błony komórkowej drobnoustroju, prowadząc do zaburzenia czynności komórki. Działanie antyseptyczne preparatów do stosowania w jamie ustnej obejmuje bakterie (m.in. S. aureus, Enterococcus hirae, P. aeruginosa, E. coli), wirusy otoczkowe i grzyby. Lek nie wykazuje działania przeciwzapalnego, efekt zmniejszenia bólu może być konsekwencją efektu antyseptycznego |
| Inne leki przeciwbakteryjne | W przypadku rozpoznania infekcji o etiologii bakteryjnej, leki miejscowe do stosowania w jamie ustnej nie są alternatywą dla systemowej prawidłowo dobranej antybiotykoterapii, antybiotyki oprócz makrolidów, azalidów i niektórych tetracyklin nie działają przeciwzapalnie |
| Lignokaina | Leki miejscowo znieczulający, w stosowanych miejscowo dawkach nie działa przeciwzapalnie , w przeciwieństwie do podania leku w postaci dożylnej, przykład farmakoterapii efektownej, ból mija, przy obecnym procesie zapalenia |
| Ambroksol | Właśnie w tym wskazaniu wykorzystano istotne klinicznie miejscowo znieczulające działanie ambroksolu. Warto przypomnieć, iż adekwatności znieczulające miejscowo ambroksolu. Ambroksol blokuje on bramkowane napięciem kanały sodowe (Nav1.7 Nav1.8) w neuronach czuciowych ze stosunkowo dużą siłą w porównaniu z innymi, stosowanymi lekami znieczulenia miejscowego. Ambroksol jest silniejszym inhibitorem kanałów TTXr/Nav1.8 w porównaniu ze środkami miejscowo znieczulającymi, lidokainą, benzokainą, bupiwakainą, mepiwakainą. Nie blokuje jednak powstawania mediatorów zapalenia istotnych w bólu gardła |
| Alkohol 2,4-dichlorobenzylowy | Alkohol 2,4-dichlorobenzylowy jest pochodną benzenu, działa głównie powierzchniowo, wywierając wpływ na transport lipidów przez błonę komórkową. Dzięki temu wykazuje aktywność przeciwbakteryjną i przeciwgrzybiczą, ale nie wykazuje działania przeciwzapalnego i analgetycznego . |
Wybór objawowo działającego leku w leczeniu bólu gardła nie może być przypadkowy. Jego działanie musi być kompatybilne z mechanizmem powstawania bólu bo to jest element niezbędny nie tylko w aspekcie działania doraźnego, ale także dla zmniejszenia ryzyka chonifikacji stanu zapalnego i związanej z tym sensytyzacją.
ReklamaPIŚMIENNICTWO:
-
Pietruszewska W, Kott K. Zapalenie gardła w codziennej praktyce lekarza rodzinnego i laryngologa. Terapia 2013; 11-12: 6-15.
-
Mielcarek-Kuchta D. Ostre zapalenia gardła i krtani. W: Laryngologia – wybrane zagadnienia z patologii jamy ustnej, gardła, krtani i okolic. Szyfter W (red.). Termedia, Poznań 2016; 111-133.
-
Waśniewska-Okupniak E. Angina – diagnostyka i leczenie. Przew Lek 2012; 2 (supl.): 37-39.
-
Pietruszewska W, Pieczykolan A. Angina i jej powikłania – problem przez cały czas aktualny. Terapia 2013; 11-12: 16-22.
-
Kaczmarek J. Anginy – rozpoznawanie, różnicowanie, leczenie i powikłania. Przew Lek 2002; 10: 130-132.
-
Leszczyńska M. Przewlekłe zapalenie gardła i krtani. W: Laryngologia – wybrane zagadnienia z patologii jamy ustnej, gardła, krtani i okolic. Szyfter W (red.). Termedia, Poznań 2016; 135-141.
-
Bruzgielewicz A. Ból gardła. W: Otolaryngologia praktyczna. Janczewski G (red.). Via Medica, Gdańsk 2005; 374-376.
-
Aspley S, Shephard A, Schachtel E, Sanner K, Savino L, Schachtel B Efficacy of flurbiprofen 8.75 mg lozenge in patients with a swollen and inflamed sore throat. .Curr Med Res Opin. 2016 Sep;32(9):1529-38. doi: 10.1080/03007995.2016.1187119.
-
Schachtel BP, Shephard A, Shea T, Sanner K, Savino L, Rezuke J, Schachtel E, Aspley S Flurbiprofen 8.75 mg lozenges for treating sore throat symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Pain Manag. 2016 Nov;6(6):519-529. doi: 10.2217/pmt-2015-0001.
-
Schachtel B, Aspley S, Shephard A, Shea T, Smith G, Sanner K, Savino L, Rezuke J, Schachtel E Onset of action of a lozenge containing flurbiprofen 8.75 mg: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a new method for measuring onset of analgesic activity. .Pain. 2014 Feb;155(2):422-428. doi: 10.1016/j.pain.2013.11.001.
-
Weckmann G, Hauptmann-Voß A, Baumeister SE, Klötzer C, Chenot JF Efficacy of AMC/DCBA lozenges for sore throat: A systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2017 Oct;71(10). doi: 10.1111/ijcp.13002.
-
Wordliczek J, Woroń J, Dobrogowski J. Nieopioidowe leki przeciwbólowe. W: Leczenie bólu. Wordliczek J, Dobrogowski J (red.). PZWL, Warszawa 2017: 30-36.
-
Improvements in throat function and qualities of sore throat from locally applied flurbiprofen 8,75 mg in spray or lozenge format: findings from a randomized trial of patients with upper respiratory tract infection in the Russian Federation, Natalia Burova, et.al., Journal of Pain Research 2018:11 1045-1055
-
Locally delivered flurbiprofen 8,75 mg for treatment and prevention of sore throat: a narrative review of clinical studies, Ferdinandus de Looze, Journal of Pain Research 2019:12 3477-3509
-
Meaningful relief with flurbiprofen 8,75 mg spray in patients with sore throat due to upper respiratory tract infection, Ferdinandus de Looze, Pain Manag. 2018 Mar;8(2): 79-83
-
Efficacy and tolerability of the anti-inflammatory throat lozenge flurbiprofen 8,75mg in the treatment of sore throat, S.I. Benrimoj et.al., Clin Drug Invest 2001; 21(3): 183-193
