Czy to nowa era w psychiatrii?

mgr.farm 2 dni temu

We wrześniu tego roku FDA zatwierdziło lek pod nazwą Cobenfy (inaczej KarXT) do leczenia schizofrenii osób dorosłych. Zawiera on ksanomelinę, agonistę receptorów muskarynowych oraz chlorek trospium, antagonistę receptorów z tej grupy. Badania kliniczne potwierdziły, iż lek działając na receptory muskarynowe działa antypsychotycznie oraz poprawia funkcje poznawcze.

Czytaj również: FDA zatwierdza nowy lek na schizofrenię pierwszy raz od ponad 30 lat

Zupełnie nowe podejście w psychiatrii

– Myślę, iż nigdy w swojej karierze nie widziałem tak dużego szumu i ekscytacji nowym podejściem w psychiatrii — mówi Jeffrey Conn, farmakolog z Vanderbilt University w Nashville w stanie Tennessee.

Przez dziesięciolecia leki na schizofrenię działały zasadniczo w ten sam sposób. Osłabiały efekty działania dopaminy, substancji chemicznej odpowiedzialnej za charakterystyczne objawy choroby zaburzenia, takie jak halucynacje i urojenia. Wprowadzenie do leczenia leku Cobenfy, który działa na receptory muskarynowe, wielu naukowców zaczęło postrzegać jako przełom w leczeniu tej choroby.

Sukces Cobenfy ożywił zainteresowanie lekami działającymi na receptory muskarynowe i zapoczątkował serie nowych badań.

Pożądane efekty przy mniejszym ryzyku efektów ubocznych

Ksanomelina działa głównie na dwa z pięciu rodzajów receptorów muskarynowych: receptory M1 i M4. Badania na zwierzętach sugerują, iż receptor M4 powiązany jest szczególnie z efektem antypsychotycznym. Podczas gdy receptor M1 działa głównie na funkcje poznawcze.

Działanie w tej chwili badanych leków na schizofrenię jest ukierunkowane na jeden rodzaj receptorów muskarynowych. Według naukowców ma to przynieść oczekiwane korzyści przy mniejszym ryzyku skutków ubocznych. Tu jednak pojawia się główny problem. Ze względu na podobieństwa w budowie wszystkich pięciu receptorów muskarynowych, selektywne ukierunkowanie na tylko jeden z nich jest niezwykle trudne. Aby to obejść, naukowcy badają modulatory allosteryczne receptorów muskarynowych. Działają one poza miejscem wiązania dla swoistej cząsteczki. Są one bardziej zróżnicowane dla poszczególnych receptorów muskarynowych.

Modulatory allosteryczne to substancje, które wiążą się z receptorem w innym miejscu niż swoisty ligand i wpływają na odpowiedź tego receptora po przyłączeniu ligandu.

Sukces, coraz większe nadzieje i… rozczarowanie

Jedną z badanych w tej chwili substancji jest emraklidyna, która podobnie jak ksanomelina odziaływuje na receptory cholinergiczne i ma leczyć schizofrenię. Producentem leku jest firma Abbvie. 11 listopada opublikowane zostały niestety bardzo rozczarowujące wyniki prowadzonych badań – lek nie okazał się skuteczniejszy od placebo.

Emraklidyna, allosteryczny modulator ukierunkowany na receptor M4, jest jednym z leków muskarynowych, który jest już na najdalszym etapie rozwoju. Niepowodzenie w badaniu klinicznym tego leku II fazy rodzi kolejne pytania.

– Konieczne jest znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy leki skuteczne w leczeniu schizofrenii muszą być ukierunkowane zarówno na receptory M1, jak i M4, tak jak ksanomelina. – twierdzi Brian Dean, biochemik z Florey Institute of Neuroscience and Mental Health w Parkville w Australii.

Czy leki muskarynowe spowolniają postęp choroby Alzheimera?

Jak podaje portal Nature.com, „farmaceutyczny gigant Bristol Myers Squibb (BMS) z Princeton w stanie New Jersey prowadzi badania kliniczne z udziałem ludzi, aby sprawdzić czy ksanomelina może pomóc w leczeniu objawów psychotycznych w przebiegu choroby Alzheimera, a także bada, czy lek ten może przynieść korzyści osobom z chorobą afektywną dwubiegunową.”

Biorąc pod uwagę rolę receptorów M1 w procesach poznawczych, aby zahamować lub spowolnić ograniczanie funkcji poznawczych u osób z chorobą Alzheimera, naukowcy w tej chwili projektują leki, które celują właśnie w ten receptor. W 2016 r. zaobserwowano, iż lek specyficzny dla M1 spowolnił neurodegenerację u myszy z chorobą przypominającą chorobę Alzheimera u ludzi. To i inne odkrycia rodzą w świecie nauki nadzieje, iż leki muskarynowe mogą spowalniać postęp choroby Alzheimera.

Konieczne dalsze badania nad ksanomeliną i innymi lekami muskarynowymi

– Chociaż ksanomelina wciąż budzi ekscytację i wielu naukowców wiąże z nią duże nadzieje, to jak sprawdzi się w warunkach rzeczywistych, podczas codziennej praktyki, pozostaje kwestią otwartą. Niektórzy badacze słusznie zaznaczają, iż podczas badań klinicznych uczestnicy pozostawali w szpitalu, gdzie ograniczona została ilość bodźców środowiskowych, które mogą również wpływać na leczenie – mówi Carol Tamminga, psychiatra i neurobiolog z UT Southwestern Medical Center w Dallas w Teksasie, badaczka biorąca udział w badaniach klinicznych nad ksanomeliną.

Wciąż nowe pytania i wątpliwości…

W zeszłym miesiącu został opublikowany raport zawierający dane z dwóch rocznych badań uzupełniających dotyczących ambulatoryjnego leczenia ksanomeliną osób ze schizofrenią. Chociaż w czasie badania stan pacjentów przez cały czas się poprawiał to około 11–18% uczestników zaprzestało przyjmowania leku z powodu skutków ubocznych. Naukowcy podkreślają, iż zaprzestanie przyjmowania leku jest problemem także w przypadku innych dostępnych leków na schizofrenię.

– Musimy się jeszcze wiele nauczyć o tych lekach — mówi Tamminga.

Źródło: