Biomarkery raka piersi – „klucz” do medycyny personalizowanej

zwrotnikraka.pl 15 godzin temu

Współczesna onkologia przeszła fundamentalną transformację, odchodząc od leczenia opartego wyłącznie na cechach morfologicznych nowotworu w stronę medycyny personalizowanej. Rak piersi nie jest już postrzegany jako jedna choroba, ale jako zbiór biologicznie zróżnicowanych nowotworów o różnych podtypach, odmiennych profilach molekularnych i odpowiedzi na terapię.

Kluczową rolę w tym procesie odgrywają biomarkery – wskaźniki biologiczne, które pozwalają lekarzom zrozumieć naturę nowotworu u każdej pacjentki, określić rokowania oraz przewidzieć odpowiedź na konkretne leczenie.

Biomarkery raka piersi

Biologiczne podtypy raka piersi – panel immunohistochemiczny (IHC)

Podstawowy profil biologiczny guza określa się poprzez badanie czterech kluczowych parametrów, które decydują o dalszej ścieżce leczenia. Badania te wykonywane są w zakładzie patomorfologii metodą immunohistochemiczną, w materiale tkankowym, pobranym z guza.

Receptory hormonalne (ER i PgR): Występują w około 60–75% przypadków raka piersi. Obecność receptorów estrogenowych (ER+) i progesteronowych (PgR+) oznacza, iż nowotwór jest „hormonozależny”. W doborze leczenia najistotniejszym wskaźnikiem jest status receptorów estrogenowych mówiący o tym, iż te – hormony pobudzają nowotwór do wzrostu. Do obiektywnej oceny poziomu receptorów stosuje się skalę Allreda (sumującą odsetek i intensywność wybarwienia komórek w skali 0–8 pkt); wynik powyżej 3 pkt uznaje się za dodatni. Status ten jest kluczowym predyktorem odpowiedzi na hormonoterapię. Równocześnie jednak poziom receptorów podaje się zwykle w procentach: jeżeli receptory hormonalne zostaną oznaczone jako > 1%, nowotwór uznajemy za hormonozależny.
Wskaźnik proliferacji Ki-67: Nazywany „prędkościomierzem” guza, odzwierciedla odsetek komórek będących w fazie podziału. Wysoki poziom (>20%) sugeruje agresywność nowotworu i wyższe ryzyko nawrotu, ale może również wskazywać na lepszą odpowiedź na chemioterapię.
Receptor HER2: Białko to steruje podziałami i wzrostem komórki. Jego obecność na powierzchni komórek nowotworowych oceniamy w panelu immunohistochemicznym albo w niejednoznacznych przypadkach metodą FISH. Tradycyjnie raki dzielono na HER2-dodatnie (znacząca nadekspresja białka oznaczana jako 3+) i HER2-ujemne, jednak w ostatnich latach podział ten uległ zmianie. Ten aspekt zostanie szerzej omówiony poniżej.

Podtypy molekularne raka piersi: podstawa strategii leczenia

Integracja powyższych biomarkerów pozwala na wyróżnienie czterech głównych podtypów raka piersi:

Hormonozależny, luminalny A (HR+, HER2-, Ki67<14%): Najczęstszy, wolno rosnący, o najlepszym rokowaniu; leczony głównie hormonoterapią.
Hormonozależny, luminalny B (HR+, HER2+/-, Ki67>14%): Bardziej agresywny niż luminalny A, o wyższym Ki-67; często wymaga połączenia hormonoterapii z chemioterapią.
HER2-dodatni (HR-, HER2+): Charakteryzuje się większą dynamiką wzrostu niż nowotwory HER2-ujemne, ale świetnie odpowiada na nowoczesne leczenie celowane anty-HER2.
Jednym z największych przełomów ostatnich lat jest zdefiniowanie nowej kategorii nowotworów piersi – HER2-low. Dotyczy ona około 50% pacjentek, których guzy wcześniej klasyfikowano jako HER2-ujemne (wynik IHC 1+ lub 2+ przy braku amplifikacji HER2 w badaniu FISH). Rozpoznanie statusu HER2-low otwiera dziś drogę do stosowania nowoczesnych koniugatów przeciwciało-lek (ADC), takich jak trastuzumab derukstekan. Dzięki tzw. efektowi widza, leki te potrafią niszczyć nie tylko komórki nowotworowe z wysokim poziomem HER2, ale także towarzyszące im komórki o niskiej ekspresji receptorów HER2. Dowiedz się więcej na ten temat: RAK PIERSI HER2-LOW
Potrójnie ujemny (TNBC) (HR-, HER2-): Najbardziej agresywny podtyp, brak mu receptorów ER, PgR i HER2, co sprawia, iż standardowa hormonoterapia jest nieskuteczna. Jest za to bardziej wrażliwy na chemioterapię, niż nowotwory ER-zależne, można w nim także zastosować immunoterapię.

Wrodzona predyspozycja do nowotworu: badania genów BRCA1 i BRCA2 to nie wszystko

Podłoże dziedziczne odpowiada za 10–15% przypadków raka piersi. Dobrze znane mutacje w genach BRCA1 i BRCA2 pełnią dziś podwójną rolę biomarkerów:

prognostycznych – ocena ryzyka: Pozwalają określić wysokie prawdopodobieństwo zachorowania na raka piersi w ciągu życia, szacowane na 40% do choćby 85%.
predykcyjnych – leczenie celowane: Wiedza o obecności tych mutacji jest niezbędna do zakwalifikowania pacjentki do nowoczesnej terapii inhibitorami PARP (np. olaparybem). Leki te wykorzystują mechanizm tzw. syntetycznej letalności – precyzyjnie niszczą komórki nowotworowe, które z powodu uszkodzenia genów BRCA nie potrafią skutecznie naprawiać swojego DNA.

Badanie NGS genów BRCA1/2 powinna mieć zlecona każda chora z rozpoznaniem raka piersi, niezależnie od podtypu i zaawansowania choroby, na jak najwcześniejszym etapie.

Często warto wykonać szersze badanie genetyczne (panele wielogenowe), obejmujące także badania genów takich jak np. PALB2 czy CHEK2, ponieważ mutacje w innych genach również mogą wpływać na wybór bezpiecznej terapii. Przykładowo, przy wykryciu mutacji w genie TP53 pacjentka powinna unikać radioterapii, aby zminimalizować ryzyko wywołania kolejnych nowotworów.

Ponadto, ponieważ obecność wrodzonego uszkodzenia genetycznego często związana jest z ryzykiem zachorowania na więcej niż 1 nowotwór, wiedza o obecności mutacji pozwala na objęcie adekwatną opieką pacjentki i jej całej rodziny.

Badania predyspozycji genetycznych wykonywane są z krwi obwodowej lub z wymazu, pobranego z policzka.

Więcej na temat genetyczny predyspozycji, można znaleźć TUTAJ.

Kiedy i po co w konkretnych podtypach raka piersi badamy tkankę nowotworową?

W zaawansowanych, hormonozależnych i HER-2 ujemnych nowotworach piersi, ważne jest nie tylko zbadanie genów BRCA1 i BRCA2, pod kątem mutacji germinalnych, ale także wykonanie dodatkowego badania genów w oparciu o materiał pochodzący z nowotworu – wycinka z operacji, biopsji albo płynnej biopsji (ten rodzaj analizy zostanie omówiony poniżej). T

e badania molekularne otwierają drogę do zastosowania terapii celowanych, refundowanych w Polsce w ramach programów lekowych. Te geny to PIK3CA, PTEN i AKT. Badania te mogą zostać zlecone dopiero na etapie zaawansowanej postaci choroby lub w trakcie kolejnych linii leczenia, nie zawsze od razu po rozpoznaniu nowotworu.

W potrójnie ujemnych nowotworach piersi istotne jest oznaczenie statusu białka PD-L1, dające nam informację o możliwości zastosowania immunoterapii. Białko to jest swoistą czapką-niewidką i pozwala nowotworowi ukryć się przed nadzorem układu odpornościowego.

Oznaczenie statusu PD-L1 (w badaniu immunohistochemicznym) jest standardowym wymogiem przed włączeniem leczenia pembrolizumabem w zaawansowanym potrójnie ujemnym raku piersi.

Wczesny rak piersi – czy chemioterapia jest zawsze potrzebna?

Współczesna onkologia staje przed kluczowym dylematem: jak zidentyfikować pacjentki, które rzeczywiście odniosą korzyść z chemioterapii pooperacyjnej, a którym można bezpiecznie zaoszczędzić jej toksyczności. Tradycyjne czynniki, takie jak wiek pacjentki, wielkość guza czy status węzłów chłonnych, mają charakter prognostyczny (opisują naturalny przebieg choroby), ale często nie wystarczają do przewidzenia rzeczywistej odpowiedzi na leczenie cytostatykami.

Rozwiązaniem tego problemu są testy wielogenowe, które analizują tzw. „podpis genowy” nowotworu. Dla pacjentek chorujących na raka piersi we wczesnym stadium, z dodatnim statusem receptorów hormonalnych i bez receptora HER2, oraz z zajętymi maksymalnie 3 węzłami chłonnymi, dostępne są badania, które pozwalają określić potencjalny zysk z wdrożenia chemioterapii pooperacyjnej. W Polsce dostępne i najczęściej wykonywane badania to:

Oncotype DX (Analiza 21 genów): Jest to najlepiej przebadane narzędzie genomiczne, które dostarcza dwóch kluczowych informacji: prawdopodobieństwo nawrotu choroby oraz — co najważniejsze — predykcję, czyli odpowiedź na pytanie, czy dołączenie chemioterapii do hormonoterapii zmniejszy to ryzyko. Wynik badania to Recurrence Score (RS) w skali 0–100.

Badania kliniczne (takie jak TAILORx i RxPONDER) udowodniły, iż pacjentki z wynikiem RS 0–25 stanowią grupę niskiego ryzyka, u której chemioterapia nie przynosi statystycznie istotnych korzyści. Dzięki temu testowi choćby 80% kobiet z tej grupy może uniknąć ciężkich skutków ubocznych, takich jak nudności, utrata włosów, przewlekłe zmęczenie czy niepłodność.

MammaPrint (Analiza 70 genów): Ten test skupia się na ocenie 10-letniego ryzyka wystąpienia przerzutów odległych.

W przeciwieństwie do Oncotype DX, który podaje wynik punktowy, MammaPrint klasyfikuje pacjentki do grupy niskiego lub wysokiego ryzyka klinicznego, wspomagając decyzję o wdrożeniu leczenia uzupełniającego chemioterapią.

Dynamika choroby: Dlaczego ponowna biopsja jest ważna?

Rak piersi, jak i inne nowotwory, charakteryzuje się heterogennością – jego profil biologiczny może ulec zmianie w czasie. Badania wykazują, iż status receptorów HR i HER2 w przerzutach może być inny niż w guzie pierwotnym u choćby 50% pacjentek (szczególnie w przypadku ER i PgR). Utrata receptorów w zmianach przerzutowych może wiązać się z koniecznością zmiany leczenia. Dlatego wytyczne zalecają ponowną biopsję zmian przerzutowych przed ustaleniem nowej linii terapii.

Monitorowanie statusu choroby: płynna biopsja w raku piersi

Nowym standardem w monitorowaniu leczenia raka piersi pod kątem genetyczym staje się biopsja płynna, która polega na pobraniu próbki krwi obwodowej i analizie krążącego w niej wolnego DNA nowotworowego (ctDNA). Biopsja płynna jest bezpieczna, mało inwazyjna i znacznie lepiej odzwierciedla tzw. heterogenność nowotworu – czyli pozwala znaleźć materiał i obecne w nim zmiany genetyczne pochodzące ze wszystkich ognisk choroby w organizmie w jednym badaniu.

Biopsja płynna pozwala także na wykrywanie „mutacji oporności” w czasie rzeczywistym. Nowotwór uczy się bronić przed lekami, zmieniając swój profil genetyczny w trakcie terapii. Biopsja płynna pozwala wyłapać „na gorąco” zmiany, których wcześniej nie było w tkance nowotworowej, a które zostały już wyżej wspomniane jako podstawa do wdrożenia terapii celowanych.

Mutacja ESR1: Pojawia się u niemal 50% pacjentek z przerzutowym rakiem piersi leczonych wcześniej hormonoterapią (inhibitorami aromatazy, modulatorami receptora estrogenowego). Powoduje ona, iż receptor estrogenowy jest stale „włączony” choćby bez obecności hormonów, co znosi działanie standardowych leków. Wykrycie jej we krwi jest w tej chwili rekomendowanym standardem i pozwala na zastosowanie nowoczesnych leków (jeszcze nie refundowanych w Polsce).
Mutacja PIK3CA: Występuje u około 40% pacjentek z rakiem hormonozależnym i jest głównym mechanizmem oporności na leczenie. Jej potwierdzenie w biopsji płynnej (lub tkankowej) umożliwia włączenie leków, dostępnych w ramach programu lekowego.
Inne mutacje (AKT1, PTEN): Pozwalają na kwalifikację do nowych terapii, które od niedawna znajduje się na polskiej liście refundacyjnej.

Warto wiedzieć, iż zmiany te można oznaczać nie tylko w materiale z biopsji czy operacji, ale także z płynnej biopsji, i iż mogą się one pojawić w trakcie leczenia choroby.

Więcej na temat badania biopsji płynnej można znaleźć TUTAJ.

Biomarkery w raku piersi – podsumowanie

Analiza biomarkerów w raku piersi to proces wielowymiarowy i dynamiczny. Od statycznej oceny pod mikroskopem do zaawansowanych testów genetycznych i płynnej biopsji – te narzędzia pozwalają na stworzenie zindywidualizowanej ścieżki leczenia, dając pacjentkom szansę na dłuższą przeżywalność i lepszą jakość życia.

DOWIEDZ SIĘ WIĘCEJ: DIAGNOSTYKA GENETYCZNA NOWOTWORÓW

BIBLIOGRAFIA:

Biomarkery molekularne i genetyczne w raku piersi: Kompleksowa analiza diagnostyczna, prognostyczna i predykcyjna.
Biomarkery w onkologii – przyszłość spersonalizowanej medycyny, ADMED (Portal informacyjny).
Expression changes of ER, PR, HER2, and Ki-67 in primary and metastatic breast cancer and its clinical significance, PMC / PubMed (Xueyang Hu i wsp., Frontiers in Oncology, 2023).
Markery nowotworowe w raku piersi – Rodzaje markerów, Centrum Medyczne Meavita, Kraków.
Mutacja BRCA raka piersi – co to znaczy?, ZbadajRaka.pl
Płynna biopsja może szybciej ocenić skuteczność leczenia raka piersi, MedicalProgress.pl.
Role of Alpelisib in the Treatment of PIK3CA-Mutated Breast Cancer: Patient Selection and Clinical Perspectives, PMC (Clinical Medicine Insights: Oncology, 2021).
Test Oncotype DX Breast Recurrence Score®: test genomowy dla kobiet z rakiem piersi, Zwrotnikraka.pl.
Testy prognostyczne i predykcyjne | Oncotype DX® Test | Polska, oncotypedxtest.com (Strona producenta).
The Molecular Subtypes of Breast Cancer, Breastcancer.org.
Understanding ESR1 Mutations and Treatment Options – ORSERDU® (elacestrant), orserdu.com (Materiały informacyjne o leku)