W ogólnokrajowym badaniu przeprowadzonym w Finlandii naukowcy sprawdzali, czy stosowanie benzodiazepin i leków z grupy Z wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu. W tym celu przez 5 lat obserwowano dużą grupę pacjentów, analizując, czy ryzyko śmierci zależy od przyjmowanej dawki oraz jakie były najczęstsze przyczyny zgonów.
Benzodiazepiny – jak działają i czy są bezpieczne?
Benzodiazepiny oraz leki z grupy Z to dwie grupy leków stosowanych głównie w leczeniu zaburzeń lękowych i bezsenności. Benzodiazepiny znajdują również zastosowanie w leczeniu padaczki, stanów silnego pobudzenia oraz jako leki uspokajające w określonych sytuacjach medycznych. Leki z grupy Z są natomiast stosowane przede wszystkim w krótkotrwałym leczeniu problemów ze snem.
Obie grupy leków wpływają na układ GABA w mózgu, czyli naturalny mechanizm odpowiedzialny za wyciszanie aktywności układu nerwowego. W efekcie pomagają zmniejszyć napięcie, uspokoić organizm i ułatwić zasypianie. Benzodiazepiny działają jednak szerzej. Oprócz efektu uspokajającego mogą również zmniejszać lęk, hamować drgawki i rozluźniać mięśnie.
Ze względu na ryzyko rozwoju tolerancji i uzależnienia leki te powinny być stosowane przede wszystkim krótkotrwale.
W praktyce część pacjentów przyjmuje je jednak przez wiele miesięcy lub lat. Długotrwałe stosowanie może prowadzić do potrzeby zwiększania dawek, uzależnienia fizycznego i psychicznego oraz większego ryzyka działań niepożądanych, takich jak zaburzenia pamięci, problemy z koncentracją, upadki czy wypadki.
Badanie
Naukowcy z Finlandii postanowi sprawdzić, czy stosowanie benzodiazepin i leków z grupy Z wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu. Do badania włączono 48 124 osoby w wieku 18–65 lat, które od 2006 roku stosowały benzodiazepiny lub leki z grupy Z. Uczestników obserwowano przez okres do 5 lat lub do momentu zgonu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpiło wcześniej.
W celu precyzyjnego określenia okresów rzeczywistego stosowania leków wykorzystano zaawansowany model. Na podstawie danych o realizacji recept szacuje on, kiedy pacjent dysponował zapasem leku, a kiedy jego stosowanie zostało przerwane. Pacjentów klasyfikowano do jednej z trzech kategorii w zależności od dobowej dawki stosowanego leku:
- dawka niska,
- dawka średnia do wysokiej,
- dawka bardzo wysoka.
Co istotne, kategoria dawki była aktualizowana po każdej realizacji recepty. Dzięki czemu ta sama osoba mogła w trakcie obserwacji przechodzić między poszczególnymi grupami, co odzwierciedlało rzeczywiste zmiany w leczeniu.
Głównym punktem końcowym badania była śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny. Dodatkowo przeanalizowano poszczególne kategorie zgonów, obejmujące:
- przyczyny naturalne (choroby),
- przyczyny zewnętrzne (np. wypadki),
- samobójstwa,
- przedawkowania leków lub innych substancji.
Na uwagę zasługuje również fakt, że w Finlandii funkcjonuje jeden z najbardziej kompleksowych na świecie systemów ustalania przyczyn zgonów. Wysoki odsetek sekcji zwłok zlecanych przez policję i lekarzy zapewnia wyjątkowo wysoką wiarygodność danych zawartych w krajowych rejestrach przyczyn zgonów.
Aby ograniczyć wpływ czynników zakłócających, w analizach zastosowano korektę statystyczną uwzględniającą liczne zmienne mogące wpływać na ryzyko zgonu. Obejmowały one m.in. wiek, płeć, poziom wykształcenia, pobieranie świadczeń socjalnych (jako wskaźnik sytuacji socjoekonomicznej), stan zdrowia somatycznego, równoczesne stosowanie innych leków oraz występowanie zaburzeń psychicznych i uzależnień.
Ryzyko śmierci a stosowanie benzodiazepin i leków z grupy B
Najważniejszym wnioskiem z badania było stwierdzenie, iż stosowanie benzodiazepin i leków z grupy Z wiązało się ze wzrostem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 36% w porównaniu z okresami, w których pacjenci nie przyjmowali tych leków.
Analiza wykazała jednak istotne różnice pomiędzy poszczególnymi grupami leków. Podwyższone ryzyko obserwowano u osób stosujących klasyczne benzodiazepiny oraz u pacjentów jednocześnie przyjmujących benzodiazepiny i leki z grupy Z. Natomiast stosowanie wyłącznie leków z grupy Z nie wiązało się ze statystycznie istotnym wzrostem ryzyka zgonu.
Badacze zaobserwowali wyraźną zależność typu dawka–odpowiedź. Wraz ze wzrostem dobowej dawki leków rosło również ryzyko zgonu. U osób stosujących niskie dawki nie stwierdzono istotnego zwiększenia ryzyka śmierci. Natomiast przy dawkach średnich do wysokich ryzyko zgonu wzrastało o 58%.
Najbardziej niekorzystne wyniki odnotowano u pacjentów przyjmujących bardzo wysokie dawki. Ryzyko zgonu było u nich o 168% wyższe niż w okresach niestosowania tych leków. Odpowiada to ponad 2,5-krotnemu wzrostowi ryzyka.
Z jakiego powodu umierali pacjenci?
Zgony podzielono na dwie główne grupy: przyczyny naturalne, wynikające z chorób, oraz przyczyny zewnętrzne, takie jak wypadki, samobójstwa i przedawkowania.
Okazało się, iż wysokie dawki benzodiazepin najsilniej zwiększały ryzyko zgonów z przyczyn zewnętrznych. Największy wzrost dotyczył przedawkowań. U osób przyjmujących bardzo wysokie dawki ryzyko było ponad sześciokrotnie wyższe niż w okresach, gdy nie stosowały tych leków. Wyraźnie częściej dochodziło także do samobójstw i śmiertelnych wypadków.
Znacznie mniejszy wpływ obserwowano w przypadku zgonów spowodowanych chorobami. Oznacza to, iż największym zagrożeniem związanym z przyjmowaniem bardzo wysokich dawek benzodiazepin nie były choroby, ale tragiczne zdarzenia, takie jak przedawkowania, samobójstwa i wypadki.
Ograniczenia badania
Pomimo wielu zalet badanie miało również kilka ograniczeń. Analiza obejmowała wyłącznie leki wykupione legalnie na receptę, dlatego nie uwzględniała preparatów pochodzących z nielegalnych źródeł ani sytuacji, w których pacjenci przyjmowali leki inaczej, niż wynikało to z zaleceń lub zrealizowanych recept.
Badanie obejmowało lata 2006–2011. Autorzy nie wydłużyli okresu obserwacji, ponieważ od 2012 roku w Finlandii zniesiono refundację części leków nasennych. Mogło to wpłynąć na kompletność danych dotyczących ich stosowania i utrudnić porównanie z wcześniejszym okresem.
Od czasu przeprowadzenia badania zmieniła się również praktyka przepisywania benzodiazepin i leków nasennych. W krajach nordyckich ich stosowanie stopniowo malało, a w 2017 roku Finlandia wprowadziła obowiązkowy system e-recept. Dzięki temu lekarze mają pełniejszy wgląd w historię farmakoterapii pacjenta. Ułatwia to wykrywanie prób uzyskania recept od wielu lekarzy oraz może ograniczać nadużywanie tych leków.
Mimo tych zmian autorzy podkreślają, iż nie wiadomo, czy zmienił się profil pacjentów nadużywających benzodiazepin. Dlatego wyniki należy interpretować w kontekście zmian, jakie zaszły w systemie ochrony zdrowia. Jednocześnie badanie przez cały czas pozostaje jednym z najsilniejszych dostępnych dowodów na związek długotrwałego stosowania wysokich dawek benzodiazepin ze zwiększonym ryzykiem zgonu.
Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie Acta Psychiatrica Scandinavica.
