Badania: Móżdżek może odgrywać kluczową rolę w autyzmie

Naukowcy w Szkoła Nauk Biologicznych Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis Otrzymali stypendium na naukę tej roli Móżdżek W Autyzm.

„Potrzebujemy pełniejszego zrozumienia obwodów mózgowych powodujących autyzm” – powiedział. Aleks Nordprofesor nadzwyczajny neurologii, fizjologii i zachowania oraz badacz na Uniwersytecie im Centrum Neuronauki I Instytut Umysłu Davisa na Uniwersytecie Kalifornijskim. „Móżdżek jest kluczowym elementem, który do niedawna był w dużej mierze ignorowany”.

Zapewniamy współpracę z Diacino Fioravanti, także profesor nadzwyczajny neurologii, fizjologii i zachowania oraz badacz w Centrum Neuronauki. Otrzymali grant R21 od Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego (Nim). Program ten został ogłoszony w listopadzie i zapewni finansowanie w wysokości 435 000 dolarów w ciągu najbliższych dwóch lat.

Grant umożliwi im zbadanie, jak przywołać potężny gen powiązany z autyzmem Białko wiążące DNA helikazy chromodomenowej 8 (Chd8), zmienia funkcję móżdżku, części mózgu odgrywającej kluczową rolę w ruchu fizycznym. Będą badać, w jaki sposób prowadzi to do zachowań przypominających autyzm. Ich praca łączy dwa wyłaniające się trendy w badaniach nad autyzmem.

Profesorowie nadzwyczajni Diasino Fioravanti (po lewej) i Alex Nord otrzymali grant na badanie, w jaki sposób gen Chd8 reguluje funkcję móżdżku. (Zdjęcie: Sasha Bakhter, UC Davis)

Niesamowite odkrycia w autyzmie

Naukowcy od dawna wierzyli, iż autyzm obejmuje geny regulujące komunikację między komórkami nerwowymi, zwłaszcza synapsami, gdzie neuroprzekaźniki przenoszą sygnały z jednej komórki nerwowej do drugiej. Jednak począwszy od początku 2010 roku badania genetyczne wykazały, iż wiele genów powiązanych z autyzmem w rzeczywistości odgrywa zupełnie inną rolę: kodują białka zlokalizowane z dala od synaps — w jądrze komórkowym, gdzie znajduje się DNA, i regulują aktywność setek genów synapsy. O innych genach.

„To była wielka niespodzianka” – powiedział Nord. Chd8, typowy członek tej grupy, reguluje stopień upakowania i owinięcia DNA przez białka. Jako taki może regulować wiele genów regulujących tworzenie i funkcję synaps.

Tymczasem kolejnym ważnym obszarem badań jest rozwój dziedziny badań nad autyzmem. Naukowcy postawili hipotezę, iż przyczyną autyzmu są zmiany w korze mózgowej, która wykonuje wszelkiego rodzaju zadania. Należą do nich rozpoznawanie słów i twarzy oraz „funkcja wykonawcza” – kontrolowanie pamięci roboczej, kierowanie naszego światła reflektorów i dokonywanie wyborów – na przykład czy działać pod wpływem impulsu, aby pociągnąć za rękę, gdy zbliża się nieznany pies.

Jednak w 2012 roku naukowcy poinformowali, iż u myszy z łagodnymi nieprawidłowościami móżdżku rozwinęły się zachowania podobne do autyzmu u ludzi, takie jak zmniejszone interakcje społeczne z innymi myszami. „To odkrycie naprawdę wstrząsnęło dziedziną autyzmu” – powiedziała Fioravanti.

Przekrój poprzeczny móżdżku myszy z pomarańczową fluorescencją ujawniającą neurony wyrażające Chd8. (Źródło zdjęcia: Si-Jung Jung, Laboratorium Fioravanti)

Wcześniej sądzono, iż móżdżek koordynuje głównie ruchy ciała, takie jak chodzenie, mówienie i pisanie. „Kiedy uszkodzisz móżdżek, powoduje to poważne problemy motoryczne, co prawdopodobnie utrudnia dostrzeżenie bardziej subtelnych zmian w zachowaniu” – wyjaśnił Fioravanti.

Ale to wskazuje, iż móżdżek Ma ważne połączenia ze strukturami mózgu, takimi jak kora przedczołowa, która kieruje funkcjami wykonawczymi, oraz układ limbiczny, który reguluje komunikację społeczną, nastrój i emocje.. Osoby z urazami móżdżku często wykazują autystyczne zmiany w swoich emocjach i interakcjach społecznych.

Następnie w 2017 r. Nord i współpracownicy Zgłoś odkrycie połączenia tych dwóch interesujących wątkówOdkryli, iż gen ryzyka autyzmu Chd8 pomaga kierować rozwojem móżdżku. Myszy z jedną niedziałającą kopią genu miały mniejsze móżdżki.

To odkrycie „zaszczepiło pomysł na nasz projekt” – powiedział Fioravanti. Ona i Nord siedzieli przy biurkach obok siebie. Podczas gdy Nord studiowała Chd8, pracowała nad móżdżkiem. W 2021 roku złożyli wniosek o grant od Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego (NIMH) na badanie wpływu Chd8 na rozwój móżdżku u myszy przed urodzeniem i niedługo po nim i go otrzymali. Fioravante otrzymało także grant pilotażowy od Centrum Doskonałości Zdrowia Behawioralnego Na Uniwersytecie Kalifornijskim w Davis rozpoczęto badania nad Chd8 w móżdżku u dorosłych myszy.

Pracując nad poprzednimi grantami w latach 2021–2023, odkryli, iż mutacje Chd8 u myszy prowadzą do zmian w móżdżku i zachowaniu przypominających to, co obserwuje się u ludzi z autyzmem. Na przykład myszy ze zmutowaną wersją genu miały upośledzone funkcje poznawcze. Podczas gdy normalne myszy wolały badać i wchodzić w interakcje z myszami, których nigdy wcześniej nie spotkały, myszy z mutacją Chd8 miały bardziej ograniczone zainteresowania, woląc myszy lub przedmioty, które już znały.

Potrzebujemy pełniejszego zrozumienia obwodów mózgowych powodujących autyzm. Móżdżek jest kluczowym elementem, który do niedawna był w dużej mierze ignorowany. —Alex Nord, profesor nadzwyczajny neurobiologii, fizjologii i zachowania

Nowe cele leczenia

Dzięki nowej dotacji Fioravante i Nord wznowią prace tam, gdzie je przerwały. U dorosłych myszy z prawidłowo rozwiniętym móżdżkiem do inaktywacji Chd8 zostaną użyte narzędzia genetyczne. Będą badać, w jaki sposób utrata Chd8 zmienia ekspresję genów i funkcję neuronów w móżdżku. Będą także badać, jak zmieniają się połączenia między nim a innymi obszarami mózgu. Zbadadzą także, czy inaktywacja Chd8 powoduje zmiany w zachowaniu przypominające autyzm, takie jak zmniejszone interakcje społeczne z innymi myszami lub zmniejszone zainteresowanie nowościami. W badaniach tych uczestniczy Cesar Canales, profesjonalny asystent badawczy posiadający wiedzę specjalistyczną w zakresie anatomii móżdżku.

Fioravanti powiedział, iż te eksperymenty „pomogą rzucić światło na całość funkcji móżdżku”, wykraczając poza tradycyjny wąski pogląd, iż przede wszystkim koordynuje on ruch. Zespół ma także nadzieję odkryć nowe strategie interwencji w przypadku autyzmu.

Wycinek pojedynczej komórki Purkiniego w móżdżku, który pełni rolę strażnika informacji pochodzących z innych obszarów mózgu. (Źródło zdjęcia: Alexa D'Ambra, Laboratorium Fioravanti)

Chociaż autyzm wiąże się z wczesnym rozwojem mózgu, zwykle diagnozuje się go dopiero, gdy dzieci osiągną wiek starszy, kiedy w mózgu wykształciły się już nieprawidłowe połączenia, co może utrudniać interwencję.

Nord i Fioravanti mają nadzieję sprawdzić, czy w nadchodzących badaniach możliwe jest wydłużenie okna leczenia autyzmu. „Jeśli zaobserwujemy zmiany w zachowaniu lub obwodach nerwowych w przypadku zakłócenia Chd8 w rozwijającym się móżdżku, wiemy, iż istnieje cel terapeutyczny” – powiedział Nord.

Badania te mogą również rzucić światło na schizofrenię i zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, które częściej występują u osób z mutacjami w tym genie, powiedział Nord. „To molekularny guzek, punkt wejścia do patofizjologii innych złożonych chorób”.