AIBD – dlaczego myślenie w kategoriach algorytmów nie wystarcza

Wywiad z Profesorem Marianem Dmochowskim z Pracowni Autoimmunizacyjnych Dermatoz Pęcherzowych w poznańskim Uniwersyteckim Szpitalu Klinicznym.

Panie Profesorze, jakie są w tej chwili trendy w dermatologii? Na co zwracają szczególną uwagę zarówno międzynarodowi, jak i krajowi eksperci?

Obecnie modnym trendem w dermatologii jest kosmetologia, a więc wszelkie zabiegi, w moim odczuciu niemedyczne, mające w zamierzeniu poprawiać/korygować niedoskonałości powłok skórnych, które dostrzegają osoby zgłaszające się na tego typu zabiegi. Uważam, iż jest to tendencja niewłaściwa, bowiem inne schorzenia dermatologiczne, w tym potencjalnie letalne, jak autoimmunizacyjne skórno-śluzówkowe choroby pęcherzowe (AIBD), są traktowane przez decydentów medycznych przez pryzmat kosmetologii, a więc pozaszpitalnej, gabinetowej działalności niewymagającej społecznych nakładów finansowych, czyli z lekarskiego punktu widzenia „po macoszemu”. Te schorzenia są postrzegane jako rzadkie, a więc nieistniejące, co utrudnia dostęp do nowocześniejszego ich leczenia.

W dziedzinie AIBD dyrektywy międzynarodowe i krajowe kładą nacisk na oczywiste zagadnienie, iż postępowanie z chorym uruchamia adekwatna diagnostyka. Ta diagnostyka jest kluczowa na poziomie klinicznym, więc wiedza lekarza odnośnie tych schorzeń ma kardynalne znaczenie. Te nowoczesne dyrektywy odnośnie AIBD są łatwo dostępne choćby poprzez bazę PubMed; liczne z nich sygnowałem swoim nazwiskiem.

Jeżeli chodzi o lecznictwo, to na obecnym etapie przez cały czas jest jedynie postulatywną idea, iż AIBD powinny być leczone w spersonalizowany sposób, czyli zgodnie z profilem wykrytej autoimmunizacji, na poziomie wręcz epitopowym. W sposób oczywisty precyzyjna nomenklatura kliniczno-molekularna tych schorzeń i precyzyjna diagnostyka pracowniana są w tym kontekście kluczowe.

Prawidłowa diagnostyka autoimmunologicznych chorób pęcherzowych skóry (AIBD) jest niejako punktem wyjścia i podstawą prowadzenia adekwatnego leczenia. Czy mógłby Pan Profesor przybliżyć, jak wygląda obowiązujący w tej chwili algorytm diagnostyczny?

Przede wszystkim, w moim rozumieniu zagadnienia, myślenie w kategoriach algorytmów nie jest adekwatne, bowiem niestety może prowadzić do tego, iż osoby je stosujące wyłączają myślenie, co może być zwodnicze w dziedzinie AIBD, obejmującej rozliczne schorzenia i cechującej się licznymi niepodręcznikowymi „perełkami’ (przykładowo: Dmochowski M, Jałowska M, Bowszyc-Dmochowska M. Issues occupying our minds: Nomenclature of autoimmune blistering diseases requires updating, pemphigus vulgaris propensity to affect areas adjacent to natural body orifices unifies seemingly diverse clinical features of this disease. Front Immunol. 2022 Dec 19;13:1103375. doi: 10.3389/fimmu.2022.1103375), które trudno umieścić w owych algorytmach.

Ja mogę przybliżyć sposób postępowania diagnostycznego dla tych chorób, który stosuję od lat. Jest on trzyetapowy. Etap kliniczny (etap 1), czyli odpowiedź na pytanie: co i gdzie, a więc uzmysłowienie sobie, z jakimi wykwitami mamy do czynienia (co) i gdzie one są umiejscowione (gdzie), uruchamia kolejne etapy. To podejście wymaga umiejętności posługiwania się semiotyką dermatologiczną i nazewnictwem anatomii topograficznej. Ten kliniczny (inaczej lekarski) etap jest kluczowy, bowiem powinien uruchomić adekwatne diagnozowanie pracowniane dwuetapowe. W AIBD kardynalną techniką jest obrazowa bezpośrednia immunofluorescencja (DIF), umożliwiająca stwierdzenie złogów immunoreaktantów w tkance chorego (etap 2). Od wielu lat oznaczam również złogi w podklasach IgG4 i IgG1. Oznaczenie złogów podklasy IgG4 zwykle daje mniejsze tło, co redukuje trudności interpretacyjne i umożliwia stwierdzenie, iż dana dermatoza jest mediowana przez istotne patogenetycznie szlaki mediowane przez Th2. Oznaczenie surowiczych przeciwciał kończy diagnozowanie schorzenia (etap 3). Stosuję 6-składnikową technikę ELISA (6ELISA), gdy podejrzewam AIBD z autoimmunizacji wobec adhezyjnych białek strukturalnych, a w przypadku podejrzenia opryszczkowatego zapalenia skóry stosuję technikę ELISA na przeciwciała IgA wobec transglutaminazy tkankowej. W przypadku gdy wykrywam złogi w DIF, a technika 6ELISA daje wynik w normie, stosuję mozaikową technikę pośredniej immunofluorescencji (mozIIF). Ta niemożność wykrycia przeciwciał surowiczych techniką 6ELISA zdarza się względnie rzadko w przypadkach pemfigoidu błon śluzowych i pemfigoidu anty-laminina gamma1. Wtedy IIF na substracie prawidłowej skóry naczelnych rozszczepionej w 1N NaCl umożliwia stwierdzenie autoimmunizacji na poziomie surowicy. Gdy i ona jest ujemna, to stosuję technikę mozaikową IIF z lamininą 332 (mozlamIIF), co wykrywa autoimmunizację u części chorych z MMP.

Chcę z naciskiem podkreślić, iż wszędzie, gdzie to możliwe techniki biochemiczno-molekularne powinny zastępować techniki obrazowe na bazie IIF. W moim doświadczeniu stosowanie obrazowych technik mozaikowych IIF dubluje w znacznym stopniu technikę 6ELISA. Otóż jedynie substrat rozszczepionej skóry naczelnych byłby wystarczający do uzupełnienia wyjściowo stosowanej 6ELISA. Odnośnie zestawu mozlamIIF, stosowanego przeze mnie w trzeciej kolejności, jest on ciekawy, bowiem umożliwia stwierdzenie autoimmunizacji mediowanej przez przeciwciała IgG+IgG4 zgodnie z patogenezą tych schorzeń.

W 2020 roku opublikowano wyniki wieloośrodkowych badań, w których Pan Profesor uczestniczył. Porównano w nich metodę immunofluorescencji pośredniej z wykorzystaniem wieloparametrowej Mozaiki BIOCHIP z metodą immunofluorescencji bezpośredniej i konwencjonalnym podejściem stosowanym w diagnostyce AIBD. Czy mógłby Pan Profesor coś więcej opowiedzieć o wnioskach wynikających z tych badań?

Muszę ponownie z naciskiem podkreślić, iż wszędzie, gdzie to możliwe, powinno się zastępować techniki obrazowe technikami biochemiczno-molekularnymi, z odczytem automatycznym. Z tego punktu widzenia w moim rozumieniu zagadnienia techniki mozaikowe IIF nie są niezbędne, gdy stosuje się technikę 6ELISA. Osobiście postulowałbym rutynowe stosowanie techniki 6ELISA po prostu uzupełnionej przez IIF na jedynym substracie rozszczepionej skóry naczelnych. Jednak co zastosować, czy 6ELISA, czy mozIIF, pozostawiłbym do decyzji konkretnej pracowni. Chcę podkreślić, iż istotna w pracy pracownianej jest efektywność kosztowa. Trzeba stosować tylko te techniki i te odczynniki, które są niezbędne w procesie diagnostycznym.

Jak ocenia Pan Profesor szansę na uaktualnienie rekomendacji diagnostycznych dla AIBD? Czy istnieje taka potrzeba? Czy widzi Pan Profesor potrzebę badania jakichś konkretnych przeciwciał, które dotychczas nie były rutynowo oznaczane?

Uaktualnianie dyrektyw odnośnie AIBD jest zawsze pożądane. Ja wyobrażałbym sobie, iż docelowo w pracy pracowni diagnostycznej powinna mieć zastosowanie technika mikromacierzy białkowych (protein microarrays). Ona umożliwiałaby określenie autoimmunizacji wobec kilkudziesięciu epitopów w klasie IgG, podklasie IgG4 i klasie IgA w jednym oznaczeniu przy zastosowaniu robotyzacji. Idąc dalej, do interpretacji wyników badań obrazowych technikami DIF i IIF przydałaby się sztuczna inteligencja (artificial intelligence, AI). Schodząc na naszą ziemię, widzę potrzebę opracowania komercyjnego zestawu do oznaczeń przeciwciał wobec lamininy gamma1.

Bardzo dziękuję.

Rozmawiała: Barbara Pawłowska