Adagrasib jest podobnie jak sotorasib selektywnym, kowalentnym inhibitorem KRAS G12C, jednak różni je okres półtrwania, który dla sotorasibu wynosi 5 godzin, a dla adagrasibu 23 godziny. Adagrasib potencjalnie lepiej penetruje też do ośrodkowego układu nerwowego.
Mutacja w genie KRAS jest najczęściej występującą mutacją występującą u chorych na nowotwory i dotyczy około 25 proc. z nich. Mutacja G12C dotyczy około 14 proc. chorych na raki gruczołowe płuca i od 0,5 do 4 proc. chorych na raki płaskonabłonkowe płuca. Występuje także u 3-4 proc. chorych na raka okrężnicy oraz 1-2 proc. chorych na nowotwory dróg żółciowych lub trzustki.
Skuteczność i bezpieczeństwo adagrasibu oceniano w wielokohortowym badaniu klinicznym fazy I/II KRYSTAL-1, do którego włączano chorych na nowotwory lite z obecnością mutacji G12C w genie KRAS. Dodatkowo u dwóch chorych z kohorty Ib potwierdzono wysokie stężenie adagrasibu w płynie mózgowo-rdzeniowym, co korespondowało z aktywnością przeciwnowotworową w ośrodkowym układzie nerwowym.
W kohorcie A rejestracyjnego badania II fazy oceniano skuteczność i bezpieczeństwo adagrasibu w dawce 600 mg dwa razy na dobę u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca z obecnością mutacji G12C w genie KRAS, u których doszło do niepowodzenia chemioterapii opartej na pochodnych platyny oraz immunoterapii z zastosowaniem przeciwciał anty-PD-1/anty PD-L1. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) w ocenie niezależnej zaślepionej komisji. Drugorzędowe punkty końcowe badania obejmowały czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR), czas wolny od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS), czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) oraz bezpieczeństwo leczenia. Do badania włączono 116 chorych na NDRP z obecnością mutacji G12C w genie KRAS, a mediana obserwacji wynosiła 12,9 miesiąca. Spośród 112 chorych z obecnością zmian mierzalnych obiektywną odpowiedź na leczenie stwierdzono u 48 chorych (ORR 42,9 proc.). Mediana DoR wynosiła 8,5 miesiąca (95 proc. CI 6,2 do 13,8), a mediana PFS 6,5 miesiąca (95 proc. CI 4,7 do 8,4). W chwili analizy danych, 15 stycznia 2022 r. mediana czasu obserwacji wynosiła 15,6 miesiąca. Mediana OS wynosiła 12,6 miesiąca (95 proc. CI 9,2 do 19,2). Odsetek wewnątrzczaszkowych odpowiedzi na leczenie wynosił 33,3 proc. (95 proc. CI 18 do 51,8 proc.).
Działania niepożądane związane z leczeniem stwierdzono u 97,4 proc. chorych, z czego 52,6 proc. zdarzeń było w stopniu 1 lub 2 według CTCAE. Zdarzenia niepożądane w stopniu 3. lub 4. stwierdzono u 44,8 proc. chorych. Leczenie adagrasibem przerwano z powodu działań niepożądanych u 6,9 proc. chorych.
Nadal toczy się badanie kliniczne KRYSTAL-1, w którym adagrasib w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami oceniany jest u chorych na NDRP i inne nowotwory lite. W badaniu klinicznym III fazy KRYSTAL-12 oceniane są skuteczność i bezpieczeństwo adagrasibu w porównaniu do docetakselu u wcześniej leczonych chorych na NDRP z obecnością mutacji G12C w genie KRAS, a w badaniu klinicznym KRYSTAL-7 oceniana jest skuteczność i bezpieczeństwo adagrasibu w monoterapii bądź w skojarzeniu z pembrolizumabem w leczeniu 1. linii chorych na zaawansowanego NDRP z mutacją G12C w genie KRAS.
