Adagrasib a docetaksel w leczeniu NSCLC

W randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy III KRYSTAL-12 wykazano, iż adagrasib istotnie wydłuża czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) oraz zwiększa odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) w porównaniu z docetakselem u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (non-small cell lung cancer, NSCLC) z mutacją G12C w genie KRAS po wcześniejszym leczeniu.

Dane uzyskane podczas badania fazy III KRYSTAL-12 są zgodne z wcześniejszymi obserwacjami z badania KRYSTAL-1 i dodatkowo wskazują na skuteczność leku w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych u pacjentów z przerzutami do mózgu.

Mutacje G12C genu KRAS występują u mniej więcej 14 proc.chorych na raka gruczołowego płuca, jednak w populacji azjatyckiej odsetek ten wynosi jedynie ok. 4 proc. Dotychczas stosowanym standardem po niepowodzeniu chemioterapii i immunoterapii był docetaksel, ale pojawienie się swoistych inhibitorów KRAS G12C – sotorasibu i adagrasibu – w istotny sposób zmieniło praktykę kliniczną.

Do badania KRYSTAL-12 włączono 453 pacjentów, losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do kohorty otrzymującej adagrasib (600 mg dwa razy dziennie doustnie) bądź docetakselu w dawce 75 mg/m² dożylnie co 3 tygodnie. Mediana obserwacji wyniosła 7,2 miesiąca. W populacji ITT (intention-to-treat [ITT], analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem) mediana PFS wynosiła 5,5 miesiąca w grupie leczonej adagrasibem wobec 3,8 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (HR 0,58; p < 0,0001). Odsetek odpowiedzi obiektywnych był istotnie wyższy w ramieniu z adagrasibem (32 proc. vs 9 proc.). Korzyści obserwowano we wszystkich analizowanych podgrupach, także u chorych z przerzutami do mózgu.

Profil bezpieczeństwa adagrasibu był zgodny z wcześniejszymi doniesieniami. Działania niepożądane co najmniej 3. stopnia wystąpiły u 47 proc. chorych otrzymujących adagrasib oraz u 46 proc. leczonych docetakselem. Zgłoszono cztery zgony związane z leczeniem w grupie adagrasibu i jeden w grupie docetakselu. Dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) są nadal niedojrzałe i zostaną zaprezentowane w późniejszym terminie.

Autorzy badania podkreślają, że wybór docetakselu jako ramienia kontrolnego odzwierciedlał ówczesny standard leczenia, choć przy w tej chwili dostępnych opcjach terapeutycznych może być mniej adekwatny. Choć uzyskane wydłużenie PFS ma charakter umiarkowany, wyniki pozostają zgodne z danymi dotyczącymi sotorasibu (badanie CodeBreak 200) i potwierdzają, iż inhibitory KRAS G12C przynoszą realny, choć ograniczony postęp terapeutyczny w zaawansowanym NDRP.

Obecnie realizowane są dalsze badania adagrasibu, zarówno w monoterapii (KRYSTAL-12), jak i w skojarzeniu z immunoterapią lub chemoimmunoterapią w pierwszej linii leczenia (KRYSTAL-7, KRYSTAL-4), które mają na celu poprawę wyników przeżycia całkowitego.