Miejsce leczenia skojarzonego opartego na rosuwastatynie w postępowaniu z pacjentami z wysokim oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym w Polsce. Stanowisko ekspertów Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego 2025

Autorzy:

• Maciej Banach z Collegium Medicum Katolickiego Uniwersytetu Lubelskiego Jana Pawła II w Lublinie; Zakładu Kardiologii Prewencyjnej i Lipidologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi; Ciccarone Center for the Prevention of Cardiovascular Disease, Johns Hopkins University School of Medicine w Baltimore, MD; Liverpool Centre for Cardiovascular Science (LCCS) w Liverpoolu,
• Stanisław Surma z Zakładu Kardiologii Prewencyjnej i Lipidologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi; Oddziału Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach,
• Agata Bielecka-Dąbrowa z Zakładu Kardiologii Prewencyjnej i Lipidologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi; Kliniki Kardiologii i Wad Wrodzonych Dorosłych Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi,
• Marek Gierlotka z Kliniki Kardiologii Instytutu Nauk Medycznych Uniwersytetu Opolskiego,
• Renata Główczyńska z I Katedry i Kliniki Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego,
• Piotr Jankowski z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Gerontokardiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie; Zakładu Epidemiologii i Promocji Zdrowia Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie,
• Jacek Jóźwiak z Zakładu Medycyny Rodzinnej i Zdrowia Publicznego Collegium Medicum Uniwersytetu Opolskiego,
• Jacek Kubica z Katedry Kardiologii i Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu,
• Witold Streb z I Oddziału Kardiologii i Angiologii Śląskiego Centrum Chorób Serca w Zabrzu; Katedry i Kliniki Kardiologii i Elektroterapii, Wydziału Nauk Medycznych w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach,
• Filip M. Szymański z Katedry Chorób Cywilizacyjnych Instytutu Nauk Medycznych Collegium Medicum Uniwersytetu Kardynała Stefana Wyszyńskiego w Warszawie,
• Tomasz Tomasik z Katedry Medycyny Rodzinnej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie,
• Robert Gil z Kliniki Kardiologii Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA w Warszawie.

Zaburzenia lipidowe – rzut oka na czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego o największym znaczeniu prewencyjnym

Główną przyczyną zgonów na świecie są choroby układu krążenia, wśród których szczególną rolę odgrywają schorzenia o podłożu miażdżycowym (atherosclerotic cardiovascular disease – ASCVD). W 2019 r. ASCVD były przyczyną ponad 2/3 zgonów związanych z chorobami układu krążenia ogółem: choroba tętnic wieńcowych (coronary artery disease – CAD) – 49,2%, udar niedokrwienny mózgu – 17,7%, choroba tętnic obwodowych (peripheral artery disease – PAD) – 0,4% [1]. Od wielu lat niezmiennie do głównych czynników ryzyka ASCVD, niezależnie od płci, należą nadciśnienie tętnicze, niewłaściwe nawyki żywieniowe i zaburzenia lipidowe, w tym podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (low-density lipoprotein cholesterol – LDL-C) [1–3]. W trakcie kongresu American College of Cardiology (ACC) w 2024 r. przedstawiono wyniki badań wskazujących, że ponad 88% przypadków CAD, będącej główną przyczyną zgonów na świecie, ma związek z niewłaściwie kontrolowanymi czynnikami ryzyka [4]. W ciągu ostatnich trzech dekad globalne obciążenie CAD stale się zwiększało, równolegle z eskalacją czynników ryzyka [4].

Związek między stężeniem LDL-C a ryzykiem ASCVD zależy od stopnia zwiększenia stężenia LDL-C i czasu trwania ekspozycji na to podwyższone stężenie (tzw. cholesterol-years) [2]. Teoretyczny skumulowany próg narażenia na LDL-C, przy którym bardziej prawdopodobne jest wystąpienie ACS, ustalono na ok. 8000 mg/dl-lat. Taki próg jest osiągany w różnym wieku w zależności od indywidualnych stężeń LDL-C i czasu trwania narażenia [5]. Na przykład szacowany wiek wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego (acute coronary syndrome – ACS) u pacjentów ze stężeniem LDL-C 200 mg/dl, 125 mg/dl i 80 mg/dl wynosi, odpowiednio, ok. 40, 60 i 100 lat [5, 6]. Dlatego u pacjentów z nieleczoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heterozygous familial hypercholesterolemia – HeFH) lub hipercholesterolemią związaną ze stylem życia (cywilizacyjną), z wysokim wyjściowo LDL-C średni wiek wystąpienia ACS wynosi, odpowiednio, 40–45 i 55–60 lat, a w populacji ogólnej 70–75 lat [5]. Warto podkreślić, że ryzyko wystąpienia ACS zależy od skumulowanej ekspozycji na LDL-C w zależności od okresu w życiu, kiedy się ona rozpoczęła. Taka sama skumulowana ekspozycja u osoby młodszej jest związana z wyższym ryzykiem ACS niż u osoby starszej [7]. Ma to kluczowe znaczenie, ponieważ zaburzenia lipidowe stanowią ważny czynnik ryzyka przedwczesnego zawału serca (25% wszystkich ACS; kobiety < 55. roku życia, mężczyźni < 60. roku życia) [8]. Obniżenie stężenia LDL-C o 50% zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe niezależnie od czasu trwania hipercholesterolemii, ale w największym stopniu, gdy zostanie osiągnięte na możliwie najwcześniejszym etapie choroby (rozpoczęcie leczenia w wieku 30 lat: HR = 0,48, 40 lat: HR = 0,54, 50 lat: HR = 0,63, 60 lat: HR = 0,73) [9]. Każde obniżenie stężenia LDL-C w surowicy o 1 mmol/l wiąże się ze zmniejszeniem o 12% (95% CI: 8–16%) ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 1. roku leczenia hipolipemizującego, o 20% (95% CI: 16–24%) w 3. roku, o 23% (95% CI: 18–27%) w 5. roku i o 29% (95% CI: 14–42%) w 7. roku leczenia [10]. Należy podkreślić, że intensywne leczenie hipolipemizujące prowadzące do obniżenia stężenia LDL-C < 40 mg/dl (< 1 mmol/l) jest bezpieczne i nie zwiększa ryzyka wystąpienia zaburzeń neurokognitywnych, nowotworów, udarów krwotocznych, cukrzycy typu 2, zaburzeń wątrobowo-żółciowych, upośledzenia czynności mięśni i zaćmy, natomiast pozwala na jeszcze większą redukcję ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (OR = 0,82; 95% CI: 0,72–0,94) [11].

Leczenie hipolipemizujące w profilaktyce pierwotnej wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 11%, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 20%, ostrego zespołu wieńcowego o 38%, udaru o 17%, niestabilnej choroby niedokrwiennej serca o 25% i poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 26% [12]. W profilaktyce wtórnej leczenie hipolipemizujące prowadzi do zmniejszenia ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 22%, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 31%, ACS o 38%, konieczności rewaskularyzacji wieńcowej o 44% i zdarzeń mózgowo-naczyniowych o 25% [13]. Powyższe informacje jasno pokazują, że leczenie zaburzeń lipidowych powinno być prowadzone zgodnie z pryncypiami wskazywanymi m.in. przez International Lipid Expert Panel (ILEP) oraz Polskie Towarzystwo Lipidologiczne (PTL): „im wcześ­niej, tym lepiej”, „im niżej, tym lepiej” i „im dłużej, tym lepiej” [14]. Tylko takie podejście pozwala na maksy­malną redukcję ekspozycji na podwyższony LDL-C w ciągu całego życia. Warto podkreślić, że zaburzenia lipidowe są czynnikiem ryzyka ASCVD o największym znaczeniu prewencyjnym, którego modyfikacja pozwala na zmniejszenie ryzyka nawet do 60%, zakładając wczesne osiągnięcie celu terapeutycznego i utrzymanie go przez całe życie. W 1990 r. na świecie z powodu wysokiego stężenia LDL-C zmarły 3 mln ludzi, a w 2019 r. 4,5 mln [15]. Jeśli hipotetycznie u pacjentów LDL-C byłby w celu terapeutycznym, doszłoby do zmniejszenia liczby zgonów na świecie o 4,5 mln rocznie, a w Polsce nawet o 30–40 tys. [16].

Leczenie skojarzone rosuwastatyną z ezetymibem w jednej tabletce – kiedy i u kogo?

Docelowe stężenie poszczególnych parametrów lipidowych zależy jest od indywidualnego ryzyka sercowo-naczyniowego każdego chorego (tab. 1, 2) [14, 17].

Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Atherosclerosis Society/European Society of Cardiology – EAS/ESC) z 2019 r. wskazują, że u chorych z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym docelowe stężenie LDL-C powinno wynosić, odpowiednio, < 55 mg/dl (w tym redukcja stężenia wyjściowego o  50%) oraz < 70 mg/dl (w tym redukcja stężenia wyjściowego o ≥ 50%) (klasa I zaleceń) [18]. W pełni korespondują z tym zalecenia dotyczące leczenia farmakologicznego, według których w celu osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C należy zastosować silną statynę w najwyższej tolerowanej dawce (klasa I zaleceń). U chorych z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem, jeśli monoterapia silną statyną w najwyższej tolerowanej dawce nie pozwala na osiągnięcie celu terapeutycznego, należy włączyć ezetymib (klasa I zaleceń) [18]. Wynika z tego, że wytyczne EAS/ESC 2019, podobnie jak kolejne wytyczne ESC dotyczące prewencji (2021) [19] wskazują na intensyfikację leczenia hipolipemizującego krok po kroku. W wytycznych PTL uzupełniono definicję chorych z ekstremalnym ryzykiem sercowo-naczyniowym i zaproponowano bardziej intensywne podejście terapeutyczne. Wytyczne PTL, akceptując rekomendacje ILEP z kwietnia 2021 r. [20], wskazują, że u chorych z ekstremalnym i bardzo wysokim ryzykiem, u których z góry wiadomo, że monoterapia silną statyną nie pozwoli na osiągnięcie celu terapeutycznego, rekomendowane jest natychmiastowe rozpoczęcie terapii od skojarzenia silnej statyny w maksymalnej tolerowanej dawce z ezetymibem [14, 20]. Jest to związane z faktem, że każda z tych grup pacjentów musi osiągnąć cel terapeutyczny jak najszybciej (aby maksymalnie ograniczyć skumulowaną życiową ekspozycję na podwyższone stężenie LDL-C) [2]. W wytycznych ESC z 2023 r. dotyczących postępowania u chorych po ACS nieco zmodyfikowano zalecenie w zakresie leczenia hipolipemizującego. W nawiązaniu do prac m.in. polskich ekspertów wskazano, że skojarzoną terapię silną statyną z ezetymibem można rozważyć u chorych po ACS (klasa zaleceń IIb) [21].

Najnowsze zalecenia ILEP z 2024 r. dotyczące leczenia hipolipemizującego u chorych z rozpoznaną ASCVD i po ACS wprowadziły stanowcze modyfikacje [22]. U chorych z ustaloną ASCVD przed wystąpieniem jakiegokolwiek zdarzenia sercowo-naczyniowego (bez ACS, HeFH, ekstremalnego ryzyka sercowo-naczyniowego, cukrzycy i nietolerancji statyn) zaleca się od razu rozpoczęcie leczenia hipolipemizującego od terapii skojarzonej silną statyną w maksymalnej tolerowanej dawce z ezetymibem, najlepiej w postaci jednej tabletki (single pill combination – SPC). U chorych z ekstremalnym ryzykiem sercowo-naczyniowym według wytycznych ILEP 2024 leczenie hipolipemizujące należy rozpoczynać od razu od potrójnej terapii skojarzonej SPC: silna statyna w maksymalnej tolerowanej dawce plus ezetymib plus inhibitor/modulator konwertazy proproteinowej subtylizyny/keksyny typu 9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 – PCSK9) i inklisiran albo statyna plus ezetymibem plus kwasem bempediowy. W wytycznych ILEP 2024 znajdują się także dokładne zalecenia umożliwiające personalizację terapii hipolipemizującej u chorych z częściową/całkowitą nietolerancją statyn lub zaburzeniami metabolicznymi [22]. Jest to nowość, ponieważ wytyczne ESC/EAS z 2019 r. [18] i ESC/ACS z 2023 r. [21], a także najnowsze wytyczne dla pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi z 2024 r. [23] zalecają stopniową intensyfikację leczenia hipolipemizującego (rozpoczynanie od statyny, a następnie dodanie ezetymibu, jeśli cel nie zostanie osiągnięty po 4–6 tygodniach; w kolejnym kroku dodanie inhibitora PCSK9, inklisiranu lub kwasu bempediowego) [18, 21, 23]. Podejście zalecane przez ILEP 2024 jest zdecydowanie bliższe codziennej praktyce klinicznej i przynosi pacjentom znacznie większe korzyści (szybsze osiąganie celu, mniej przypadków przerwania leczenia i działań niepożądanych, większa redukcja ryzyka), co zostało jednoznacznie udowodnione w badaniach klinicznych i ich metaanalizach [24].

W badaniu rejestrowym obejmującym 72 050 pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (percutaneous coronary intervention – PCI) oceniano wpływ monoterapii rosuwastatyną w porównaniu z terapią skojarzoną statyną z ezetymibem na ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego, w tym 3-letnie ryzyko złożonego zdarzenia obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, ACS, rewaskularyzację wieńcową, hospitalizację z powodu niewydolności serca lub udaru mózgu niezakończonego zgonem. Wykazano, że natychmiastowe leczenie skojarzone wiąże się z niższym ryzykiem wystąpienia złożonego punktu końcowego (HR = 0,75, 95% CI: 0,70–0,79), niższym ryzykiem przerwania leczenia (HR = 0,85, 95% CI: 0,78–0,94) i niższym ryzykiem nowych przypadków cukrzycy (HR = 0,80, 95% CI: 0,72–0,88) [25]. Niezwykle ważne wskazówki kliniczne przyniosło badanie autorstwa Lewek i wsp. obejmujące 38 023 pacjentów po ACS włączonych do Polskiego Rejestru Ostrych Zespołów Wieńcowych (PL-ACS). Wykazano, że początkowa terapia skojarzona (silna statyna plus ezetymib) wiązała się ze znaczącą redukcją śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z monoterapią silną statyną (OR = 0,526, 95% CI: 0,378–0,733), przy bezwzględnej redukcji ryzyka o 4,7% po 3 latach (NNT = 21), a istotny efekt obserwowano już po 52 dniach leczenia [26]. Badanie Jang i wsp., obejmujące 21 446 pacjentów po ACS, również wykazało znaczącą przewagę początkowego leczenia skojarzonego statyną i ezetymibem. Takie podejście zmniejszyło ryzyko ACS, udaru i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (HR = 0,85, 95% CI: 0,78–0,92) w porównaniu z monoterapią statyną [27]. Metaanaliza 6 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzona przez Oliveira i wsp., obejmująca 20 574 pacjentów z ACS, potwierdziła, że stosowanie leczenia skojarzonego (statyna plus ezetymib) przynosi większe korzyści sercowo-naczyniowe: dodatkowe zmniejszenie o 7% ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (major adverse cardiovascular event – MACE) (RR = 0,93, 95% CI: 0,90–0,97) i niezakończonych zgonem ACS o 12% (RR = 0,88, 95% CI: 0,81–0,95) [28]. Warto również wspomnieć, że skojarzona terapia statyną z ezetymibem przynosi korzyści w prewencji pierwotnej (zapobieganie pierwszemu MACE). Badanie przeprowadzone przez Jun i wsp., obejmujące 69 488 pacjentów, wykazało, że stosowanie terapii skojarzonej statyną i ezetymibem w porównaniu z monoterapią statyną u pacjentów w grupie ryzyka w prewencji pierwotnej doprowadziło do redukcji ryzyka ACS o 19% (HR = 0,81, 95% CI: 0,71–0,94) i udaru mózgu o 22% (HR = 0,78, 95% CI: 0,65–0,93) [29].

W metaanalizie 8 randomizowanych badań klinicznych i 3 badań kohortowych przeprowadzonej przez Banacha i wsp., obejmującej 106 358 chorych, także oceniano leczenie skojarzone statyną i ezetymibem vs monoterapia statyną. Jednoznacznie wykazano, że terapia skojarzona jest związana z większą redukcją: stężenia LDL-C (–12,13 mg/dl, 95% CI: –18,26 do –5,99, p < 0,001), śmiertelności z dowolnej przyczyny (OR = 0,75, 95% CI: 0,62–0,92), śmiertelności sercowo-naczyniowej (OR = 0,75, 95% CI: 0,66–0,84) oraz MACE (OR = 0,72, 95% CI: 0,63–0,82) [24]. W metaanalizie 5 badań autorstwa Damarpally i wsp., obejmującej 48 668 chorych z ACS, wykazano, że monoterapia silną statyną była związana z większą śmiertelnością w porównaniu z leczeniem skojarzonym statyną i ezetymibem (RR = 1,32, 95% CI: 1,18–1,47) [30]. W kolejnej metaanalizie 12 badań Shaya i wsp. wykazali, że po 6 miesiącach leczenia skojarzonego statyną i ezetymibem uzyskano znacznie większą redukcję stężenia LDL-C u chorych z ASCVD (–21,86 mg/dl; 95% CI: –26,56 do –17,17) i u chorych po ACS (–19,19 mg/dl, 95% CI: –25,22 do –13,16) w porównaniu z monoterapią statyną [31]. Stosowanie skojarzonego leczenia statyną z ezetymibem istotnie zwiększa szansę na osiągnięcie docelowego stężenia LDL-C [32].

Korzystniejsze efekty sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem terapii skojarzonej statyną z ezetymibem wynikają z synergistycznych (a nie tylko addytywnych) działań przeciwmiażdżycowych tych leków. Statyny zmniejszają stężenie LDL-C, działają antyoksydacyjnie, przeciwzapalnie, przeciwzakrzepowo i powodują rozpuszczenie kryształów cholesterolu. Z kolei ezetymib także – ale w innym mechanizmie – zmniejsza stężenie LDL-C, działa antyoksydacyjnie, zmniejsza ilość steroli, hamuje proliferację mięśni gładkich naczyń i powoduje rozpuszczanie kryształów cholesterolu [33]. Wyniki tych badań i najnowsze rekomendacje ILEP 2024 powinny zakończyć dyskusję nad sensownością rozpoczynania terapii hipolipemizującej od silnej statyny w maksymalnej tolerowanej dawce z ezetymibem u chorych z co najmniej bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Takie postępowanie w znaczący sposób poprawia rokowanie tych pacjentów i powinno być złotym standardem [34]. Niestety dane wskazują, że pomimo wyraźnych dowodów na ogromne korzyści sercowo-naczyniowe i bezpieczeństwo leczenia hipolipemizującego osiąganie celu terapeutycznego i stosowanie terapii skojarzonej u chorych z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem są niskie. W badaniu SANTORINI, w którym wzięło udział 9044 pacjentów z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (pochodzących z 14 krajów europejskich), stwierdzono, że tylko 20,1% (24% w grupie wysokiego ryzyka i 18,6% w grupie bardzo wysokiego ryzyka) z nich osiągnęło cel terapeutyczny zgodnie z wytycznymi ESC/EAS z 2019 r. [18, 35]. W przedłużonym okresie obserwacji badania SANTORINI stwierdzono, że stosowanie monoterapii i terapii skojarzonej wzrosło, odpowiednio, z 53,6% i 25,6% do 57,1% i 37,9%. Średnie stężenie LDL-C zmniejszyło się z 2,4 mmol/l do 2,0 mmol/l. Osiągnięcie celu zgodnie z wytycznymi EAS z 2019 r. [18] poprawiło się z 21,2% do 30,9%, głównie dzięki stosowaniu leczenia hipolipemizującego u osób niestosujących go na początku badania. Osiągnięcie celu było większe w przypadku terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią podczas obserwacji (39,4% vs 25,5%) [36].

Z klinicznego punktu widzenia ważna jest odpowiedź na pytanie, od której silnej statyny rozpoczynać leczenie. Według IAS silne statyny to rosuwastatyna, atorwastatyna oraz pitawastatyna (polskie wytyczne zaliczają pitawastatynę do statyn o sile działania od umiarkowanej do intensywnej) [37, 38]. Porównanie skuteczności obniżania poziomu lipidów przez różne statyny pozwoliło na ich uszeregowanie pod względem mocy redukcji LDL-C: rosuwastatyna > atorwastatyna > pitawastatyna > simwastatyna > prawastatyna > fluwastatyna > lowastatyna > placebo. Rosuwastatyna zajęła pierwsze miejsce pod względem skuteczności obniżania stężenia LDL-C i apolipoproteiny B (apoB) oraz skuteczności zwiększania stężenia apolipoproteiny A1 (apoA1) [39]. Co ciekawe, jeśli patrzymy na działanie przeciwzapalne (wpływ na hsCRP) kolejność jest trochę inna – najsilniejszy efekt przeciwzapalny ma rosuwastatyna, następnie fluwastatyna, pitawastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, simwastatyna oraz lowastatyna [40]. Rosuwastatyna według Food and Drug Administration (FDA) jest najskuteczniejszą statyną w redukcji stężenia LDL-C (o 4–6% od odpowiadającej dawki atorwastatyny). Wytyczne EAS/ESC 2019, PTL 2021, ESC 2023 i ILEP 2024 jednoznacznie wskazują, że statyną pierwszego wyboru jest ta o największym potencjale hipolipemizującym [14, 18, 21, 22]. Wytyczne PTL 2021 wskazują, że populacją, w której bardziej preferowana byłaby atorwastatyna, są pacjenci z przewlekłą chorobą nerek [14]. W badaniu ASTEROID wykazano, że stosowanie rosuwastatyny przez 24 miesiące w dawce 40 mg prowadziło do regresji zmian miażdżycowych w obrębie tętnic wieńcowych (10,16 mm² vs 5,81 mm²) [41]. W badaniu SATURN porównano wpływ najwyższych dawek rosuwastatyny i atorwastatyny na progresję zmian miażdżycowych. Wykazano, że rosuwastatyna charakteryzowała się większym potencjałem hipolipemizującym, natomiast wpływ na redukcję objętości blaszki miażdżycowej był podobny w przypadku obu badanych leków [42]. Niemniej w metaanalizie 6 randomizowanych badań klinicznych Kumar i wsp. wykazali, że rosuwastatyna w większym stopniu niż atorwastatyna powodowała zmniejszenie objętości blaszki miażdżycowej i redukcję stężenia LDL-C [43]. Ze stosowaniem silnych statyn związane jest pewne ryzyko wystąpienia nowych przypadków cukrzycy [44]. Ryzyko to można optymalizować poprzez stosowanie terapii skojarzonej statyną z ezetymibem. Ten korzystny efekt wykazano w badaniu RACING, w którym chorym po PCI podawano rosuwastatynę (20 mg) w monoterapii vs rosuwastatynę (10 mg) z ezetymibem. Po 3 latach stwierdzono, że terapia skojarzona była związana z mniejszym ryzykiem wystąpienia nowych przypadków cukrzycy wymagających leczenia farmakologicznego (7,7% vs 9,6%, HR = 0,80; 95% CI: 0,72–0,88). Co więcej, terapia skojarzona była lepiej tolerowana przez chorych, gdyż znacznie rzadziej dochodziło do przerwania leczenia (6,5% vs 7,6%, HR = 0,85, 95% CI: 0,78–0,94) [45]. Stosowanie terapii skojarzonej statyną z ezetymibem w porównaniu z monoterapią znacznie rzadziej powoduje bóle mięśniowe (RR = 0,27, 95% CI: 0,13–0,57), co przekłada się na istotnie mniejsze ryzyko przerwania leczenia w związku z działaniami niepożądanymi (RR = 0,61, 95% CI: 0,51–0,74) [46, 47]. Warto podkreślić, że w sytuacji kiedy potrzebna jest zamiana statyny (u chorych z nietolerancją statyn), rosuwastatynę można zamienić na atorwastatynę bez istotnej utraty ochrony sercowo-naczyniowej [48]. Powyższe informacje miały znaczenie przy tworzeniu nowych rekomendacji ILEP, w których u chorych z zaburzeniami metabolicznymi (w tym z cukrzycą) oraz z nietolerancją statyn zaleca się rozpoczęcie leczenia od mniejszej dawki statyny (nie od maksymalnej, np. rosuwastatyna 20 mg, a nie 40 mg) z ezetymibem, co pozwala na osiągnięcie celu terapeutycznego, wiąże się z mniejszym ryzykiem działań niepożądanych i przerwania terapii oraz poprawia stosowanie się pacjentów do zaleceń (adherence). Umożliwia to również leczenie tych pacjentów, którzy w większości nie mają optymalnej terapii hipolipemizującej [22].

Wytyczne słusznie wskazują, że skojarzone leczenie hipolipemizujące w miarą możliwości powinno być oparte na tabletkach złożonych. Jednoznacznie wykazano, że pacjenci przyjmujący statynę z ezetymibem w postaci SPC w porównaniu z przyjmującymi oba te leki, ale w oddzielnych tabletkach, charakteryzowali się o 87% (RR 1,87; 95% CI: 1,75–1,99) większą szansą na dobrą adherence. Z kolei pacjenci z wysoką adherence mieli o 55% (RR 0,45; 95% CI: 0,25–0,80) niższe ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmiertelność sercowo-naczyniowa lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) [49].

Podsumowanie korzyści wynikających z natychmiastowego włączenia SPC z silną statyną w maksymalnej tolerowanej dawce i ezetymibem u pacjentów z ACS przedstawia rycina 1, natomiast rekomendacje dotyczące jej stosowania zawiera tabela 3.

Leczenie skojarzone rosuwastatyną z kwasem acetylosalicylowym w jednej tabletce – kiedy i u kogo?

Stosowanie kwasu acetylosalicylowego (acetylsalicylic acid – ASA) w prewencji sercowo-naczyniowej, szczególnie pierwotnej (przed wystąpieniem ASCVD), cały czas jest szeroko dyskutowane [50]. W przebiegu ASCVD i cukrzycy obserwuje się upośledzenie czynności śródbłonka naczyniowego, nadmierną reaktywność płytek krwi oraz niekorzystną przebudowę blaszki miażdżycowej powodującą zmianę jej charakteru na bardziej aterotrombogenny [51]. W wytycznych ESC z 2021 r. dotyczących prewencji sercowo-naczyniowej wskazano, że ASA w dawce 75–100 mg/dobę jest rekomendowany w prewencji wtórnej (klasa zaleceń IA). W przypadku prewencji pierwotnej wytyczne ESC 2021 wskazują, że u pacjentów z cukrzycą i wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem ASCVD można rozważyć stosowanie małej dawki ASA w ramach profilaktyki pierwotnej, jeśli nie ma wyraźnych przeciwwskazań (klasa zaleceń IIb A) [19]. Wskazuje się, że u chorych otrzymujących ASA i mających podwyższone ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego należy rozważyć stosowanie inhibitora pompy protonowej (klasa zaleceń IA) [19]. Terapia przeciwpłytkowa nie jest zalecana u osób z niskim/umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym ze względu na zwiększone ryzyko poważnego krwawienia (niekorzystny bilans zysków i strat) (klasa zaleceń IIIA) [19]. Wybrane zalecenia ESC dotyczące stosowania ASA w określonych jednostkach chorobowych podsumowano w tabeli 4 [19, 21, 23, 52, 53].

W prewencji pierwotnej wytyczne ESC 2021 [19] (i wcześniejsze wytyczne amerykańskie [54]) wskazują, że po dokonaniu bilansu potencjalnych korzyści i zagrożeń można rozważyć zastosowanie ASA u chorych z cukrzycą i wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Zalecenie to wynika z badań, które w sposób niejednoznaczny wskazują na istotne korzyści ze stosowania ASA w prewencji pierwotnej (ryc. 2).

Według dostępnych badań przy podejmowaniu decyzji pomocne może być badanie tomograficzne tętnic wieńcowych (coronary computed tomography angiography – CCTA) z oceną wskaźnika uwapnienia (calcium score – CS). Przy wartości wskaźnika uwapnienia tętnic wieńcowych (coronary artery calcium score – CAC-Score) > 100 obserwuje się istotne korzyści ze stosowania ASA w prewencji pierwotnej incydentów sercowo-naczyniowych, co potwierdzono w wielu dostępnych analizach [55]. W badaniu autorstwa Ajufo i wsp. [56] obejmującym 2191 osób w prewencji pierwotnej wykazano, że wyższy CAC-Score jest związany ze wzrostem ryzyka krwawienia oraz wyraźniej z ryzykiem ASCVD. W porównaniu z uczestnikami z grupy o najniższym CAC-Score, osoby z grupy o najwyższym CAC-Score miały nieskorygowany HR = 2,6 (95% CI: 1,5–4,3, p < 0,001) dla zdarzeń krwotocznych i 5,3 (95% CI: 3,6–7,9, p < 0,001) dla ASCVD. Po skorygowaniu wieloma zmiennymi związek pomiędzy CAC-Score a krwawieniem przestał być istotny statystycznie (CAC-Score ≥ 100 vs CAC-Score = 0, HR = 1,5, 95% CI: 0,8–2,6, p = 0,19), ale związek pomiędzy CAC-Score a ASCVD pozostał istotny we wszystkich rozpatrywanych kategoriach CAC-Score. Nie stwierdzono także różnic w zakresie powiązania CAC-Score z krwawieniem lub ASCVD w zależności od wieku powyżej i poniżej 50 lat, rasy czarnej i innej niż czarna oraz płci męskiej i żeńskiej [55]. Na podstawie uzyskanych wyników autorzy konkludowali, że osoby z CAC-Score > 100 i niskim ryzykiem krwawienia mogą osiągnąć istotne korzyści sercowo-naczyniowego z przyjmowania ASA [56]. Wskazuje się zatem, że stosowanie ASA w prewencji pierwotnej powinno być rozważone szczególnie u osób z CAC-Score ≥ 100, podwyższonym ryzykiem ASCVD (≥ 5%) oraz w wieku < 70 lat [55] (ryc. 2, tab. 4).

W tym miejscu warto przytoczyć wytyczne dotyczące prewencji sercowo-naczyniowej American College of Cardiology i American Heart Association (ACC/AHA) z 2019 r. Wskazują one, że można rozważyć stosowanie małej dawki ASA (75–100 mg doustnie na dobę) w celu prewencji pierwotnej ASCVD u wybranych dorosłych w wieku 40–70 lat, u których występuje wyższe ryzyko ASCVD, ale ryzyko krwawienia nie jest zwiększone (klasa zaleceń IIb A) [54]. Jednocześnie wskazano, że małej dawki ASA (75–100 mg doustnie na dobę) nie należy podawać rutynowo w celu prewencji pierwotnej ASCVD u osób > 70. roku życia, a także u osób dorosłych w każdym wieku, u których występuje zwiększone ryzyko krwawienia (klasa zaleceń III) [54].

U chorych na cukrzycę stosowanie ASA w prewencji pierwotnej było związane z istotną redukcją ryzyka MACE o 8%, przy jednoczesnym wzroście ryzyka poważnych krwawień ogółem o 30% i ryzyka poważnych krwawień z przewodu pokarmowego o 39% [57]. W randomizowanym badaniu ASCEND obejmującym 15 480 chorych na cukrzycę, którym podawano ASA vs placebo przez 7,4 roku, wykazano istotne zmniejszenie ryzyka MACE o 12% (RR = 0,88, 95% CI: 0,79–0,97). Ryzyko poważnych krwawień zwiększylo się o 29% (RR = 1,29, 95% CI: 1,09–1,52) [58]. Zmniejszenie ryzyka MACE o 9% (OR = 0,91, 95% CI: 0,84–0,99) wykazano także w metaanalizie 8 badań przeprowadzonej przez Ma i wsp., obejmującej 32 024 chorych na cukrzycę [59]. W metaanalizie 10 randomizowanych badań klinicznych Wang i wsp. wykazali, że stosowanie ASA wiązało się ze znacznym zmniejszeniem ryzyka MACE (RR = 0,89, 95% CI: 0,84–0,93), ACS (RR = 0,86, 95% CI: 0,78–0,95) i udaru niedokrwiennego (RR = 0,84, 95% CI: 0,76–0,93). Stwierdzono jednak również ryzyko działań niepożądanych, tj. poważnego krwawienia (RR = 1,42, 95% CI: 1,26–1,60), krwotoku wewnątrzczaszkowego (RR = 1,33, 95% CI: 1,11–1,59) i krwawienia z przewodu pokarmowego (RR = 1,91, 95% CI: 1,44–2,54). Wyraźniejszą redukcję ryzyka w prewencji pierwotnej stwierdzono u pacjentów z wysokim ryzykiem, z cukrzycą oraz w wieku ≤ 70 lat [60]. Zastosowanie ASA w prewencji pierwotnej może przynieść korzyści sercowo-naczyniowe jedynie u chorych z co najmniej wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (redukcja MACE o 12% (OR = 0,88, 95% CI: 0,80–0,97)) [61].

Zastosowanie dwuskładnikowego SPC zawierającego rosuwastatynę i ASA u osób, u których jest wskazanie do takiego postępowania, istotnie poprawia rokowanie sercowo-naczyniowe. W badaniu Liu i wsp. obejmującym 3778 osób z bazy NHANES 2011–2018 wykazano, że stosowanie rosuwastatyny z ASA w porównaniu z monoterapią ASA prowadziło do zmniejszenia o 66% ryzyka ASCVD (OR = 0,34, 95% CI: 0,23–0,50) w prewencji pierwotnej [62]. Warto dodać, że u osób starszych bez ASCVD, u których włączono ASA bez jednoznacznych wskazań do takiej interwencji, odstawienie tego leku jest bezpieczne i nie zwiększa ryzyka sercowo-naczyniowego w perspektywie krótko- i długoterminowej [63].

Lp(a) – dodatkowy argument za zastosowaniem ASA w prewencji pierwotnej?

Korzyści sercowo-naczyniowe będące efektem stosowania ASA u chorych na cukrzycę wynikają z występowania u nich ryzyka rezydualnego (resztkowego) ASCVD [64]. Na ryzyko rezydualne ASCVD składają się m.in.: brak optymalnej redukcji stężenia LDL-C, stan zapalny o niskim stopniu nasilenia, czynniki prozakrzepowe, podwyższone stężenie trójglicerydów, podwyższone stężenie lipoproteiny (a) (Lp(a)), podwyższone ciśnienie tętnicze, palenie papierosów, niewystarczająca kontrola glikemii, otyłość oraz brak regularnej aktywności fizycznej [64, 65]. Przyjmowanie ASA przyczynia się do optymalizacji ryzyka ASCVD poprzez wpływ na czynniki prozakrzepowe, a jak się ostatnio okazało, także na Lp(a).

Dotychczasowe badania dotyczące stosowania ASA w kontekście ryzyka prozakrzepowego związanego z podwyższonym stężeniem Lp(a) były nierozstrzygające. Sam fakt takich właściwości nie budzi natomiast wątpliwości – cząsteczka Lp(a) ma podobną budowę do plazminogenu. Potwierdzono to m.in. w rejestrze LIP(a)R, w którym wykazano niezależny związek między zwiększonym stężeniem Lp(a) (> 30 mg/dl, 75 mol/l) a liczbą płytek krwi u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [66].

Z tego powodu nowym potencjalnym wskazaniem do rozważenia stosowania ASA w prewencji pierwotnej jest podwyższone stężenie Lp(a). W najnowszej analizie badania Multi‐Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) autorstwa Bhatia i wsp. [67], obejmującej 2183 chorych bez udokumentowanej ASCVD w wywiadzie, wykazano, że stosowanie ASA wiązało się z istotną redukcją ryzyka ASCVD (o 46%) wśród osób z podwyższonym stężeniem Lp(a) > 50 mg/dl (HR = 0,54, 95% CI: 0,32–0,94). Osoby ze stężeniem Lp(a) > 50 mg/dl, które stosowały ASA, miały podobne ryzyko ASCVD jak osoby z stężeniem Lp(a) ≤ 50 mg/dl, niezależnie od stosowania ASA [67]. Podobnych danych dostarczyło badanie Razavi i wsp., obejmujące 2990 osób z badania National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III, 1988–1994) bez ASCVD w wywiadzie. Wykazano, że regularne stosowanie ASA wiązało się z niższym o 52% ryzykiem śmiertelności z powodu ASCVD u osób z stężeniem Lp(a) > 50 mg/dl (HR = 0,48, 95% CI: 0,28–0,83), ale nie u osób bez podwyższonego poziomu Lp(a) (HR = 1,01, 95% CI: 0,81–1,25) [68]. Wyniki tych badań są bardzo istotne, ponieważ nawet co 4.–5. pacjent w Polsce ma podwyższone stężenie Lp(a), tj. > 6 mln osób [69]. Wykazano, że wśród pacjentów leczonych w polskich poradniach kardiologicznych częstość podwyższonego stężenia Lp(a) wynosi ok. 22%, a wśród pacjentów z hiperlipidemią 28% [70]. Warto wspomnieć, że Lp(a) jest niezależnym od LDL-C czynnikiem ryzyka ASCVD (5-krotnie bardziej aterogennym), którego stężenie w głównej mierze determinowane jest genetycznie [71, 72]. Oczekiwane jest wprowadzenie leków celowanych wobec Lp(a) – pelakarsenu, olpasiranu, zerlasiranu, lepodisiranu i muwalaplinu [72, 73]. Rozważenie stosowania ASA w prewencji pierwotnej u chorych z co najmniej wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym z podwyższonym stężeniem Lp(a) może pomóc w optymalizacji ryzyka ASCVD, które jest z nim związane.

W tabeli 5 oraz na rycinie 3 podsumowano propozycje rekomendacji dotyczących stosowania dwulekowego SPC (rosuwastatyna plus ASA) w prewencji sercowo-naczyniowej [74].

Podsumowanie rekomendacji

Preparaty złożone poprawiają adherence, a także osiąganie celów terapeutycznych i pozwalają na większą redukcję incydentów sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności. Bez wątpienia są sposobem na poprawę złych wyników leczenia w Polsce, gdzie choroba sercowo-naczyniowa odpowiada nawet za 200 tys. zgonów rocznie, liczby zawałów i udarów sięgają po 80 tys. rocznie, a 25% osób umiera w ciągu 3 lat po zawale. Wreszcie – tylko 20% pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym ma stężenie LDL-C w celu terapeutycznym. Niniejszy dokument ekspercki ma być swoistą praktyczną podpowiedzią, jak skuteczniej leczyć pacjentów, którzy mają wskazania do terapii hipolipemizującej i przeciwpłytkowej (nawet kilka milionów osób w Polsce), z zastosowaniem preparatów złożonych opartych na rosuwastatynie. W tym kontekście należy podkreślić, że nie da się jednoznacznie ustalić przejrzystych rekomendacji dotyczących stosowania omawianych połączeń w poszczególnych grupach pacjentów, ponieważ w wielu kwestiach wciąż brakuje danych (szczególnie dla połączenia z ASA) lub są one niejednoznaczne, a w innych wskazania się nakładają, co wskazuje także na istotne znaczenie personalizacji leczenia pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Potencjalny konflikt interesów

Niniejsze stanowisko ekspertów powstało w związku ze spotkaniem Komitetu Doradczego (Advisory Board) na zaproszenie firmy Adamed. Firma Adamed nie miała żadnego wpływu na prace nad dokumentem ani na przygotowanie jego ostatecznej wersji, która jest wyłącznym efektem pracy eksperckiej autorów.

Indywidualna deklaracja o konflikcie interesów: Maciej Banach otrzymał grant(y)/wsparcie badawcze od firm Amgen, Daiichi-Sankyo, Mylan/Viatris, Sanofi oraz otrzymał honoraria i/lub pełnił funkcję konsultanta dla firm Adamed, Amgen, Exceed Pharma, Daiichi-Sankyo, Esperion, Kogen, KRKA, Lilly, MSD, Mylan/Viatris, NewAmsterdam Pharma, Novartis, Novo-Nordisk, Polpharma, Sanofi, Teva i Zentiva; Stanisław Surma otrzymał honoraria od Novartis/Sandoz, KRKA, Pro.Med; Marek Gierlotka otrzymał honoraria za prelekcje i/lub konsultacje od Adamed, Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, Berlin-Chemie Menarini, Boehringer Ingelheim, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Promed, Sandoz, Sanofi; Jacek Jóźwiak otrzymał honoraria za prelekcje i/lub konsultacje od Valeant, BIO-RAD, Euroimmun, Adamed, Amgen, Boehringer Ingelheim, Teva, Zentiva, Celgene, Servier, Bioton, ALAB; Jacek Kubica otrzymał honoraria za prelekcje i/lub konsultacje od Adamed, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Ferrer, Gedeon Richter, Servier; Tomasz Tomasik otrzymywał wynagrodzenie za usługi doradcze i edukacyjne od Bioferm, Adamed, Boehringer, Astra Zeneca, Novo-Nordisk, Teva; Robert Gil: otrzymał honoraria za prelekcje i/lub konsultacje od Amgen, Novartis, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Gedeon Richter, Pfizer, Servier; pozostali autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Roth GA, Mensah GA, Johnson CO i wsp.; GBD-NHLBI-JACC Global Burden of Cardiovascular Diseases Writing Group. Global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990-2019: update from the GBD 2019 Study. J Am Coll Cardiol 2020; 76: 2982-3021. Erratum in: J Am Coll Cardiol 2021; 77: 1958-1959.

2. Banach M, Surma S, Toth PP; endorsed by the International Lipid Expert Panel (ILEP). 2023: The year in cardiovascular disease – the year of new and prospective lipid lowering therapies. Can we render dyslipidemia a rare disease by 2024? Arch Med Sci 2023; 19: 1602-1615.

3. GBD 2019 Risk Factors Collaborators. Global burden of 87 risk factors in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet 2020; 396: 1223-1249.

4. Khalid N, Abdullah M, Afzal MA i wsp. A systematic analysis of Global Disease Burden of ischemic heart disease from 1990-2019. J Am Coll Cardiol 2024; 83 (13 Suppl.): 1338.

5. Pirillo A, Catapano AL. Inclisiran: How widely and when should we use it? Curr Atheroscler Rep 2022; 24: 803-811.

6. Banach M, Surma S. A look to the past – what has had the biggest impact on lipids in the last four decades? A personal perspective. Arch Med Sci 2023; 19: 559-564.

7. Domanski MJ, Tian X, Wu CO i wsp. Time course of LDL cholesterol exposure and cardiovascular disease event risk. J Am Coll Cardiol 2020; 76: 1507-1516.

8. Banach M, Surma S. Monitoring of traditional atherosclerosis cardiovascular disease risk factors – is it enough to prevent premature acute coronary syndrome? Lancet Reg Health Eur 2024; 38: 100866.

9. Ray KK, Ference BA, Séverin T i wsp. World Heart Federation cholesterol roadmap 2022. Glob Heart 2022; 17: 75.

10. Wang N, Woodward M, Huffman MD i wsp. Compounding benefits of cholesterol-lowering therapy for the reduction of major cardiovascular events: systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2022; 15: e008552.

11. Patti G, Spinoni EG, Grisafi L i wsp. Safety and efficacy of very low LDL-cholesterol intensive lowering: a meta-analysis and meta-regression of randomized trials. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2023; 9: 138-147.

12. Yebyo HG, Aschmann HE, Kaufmann M i wsp. Comparative effectiveness and safety of statins as a class and of specific statins for primary prevention of cardiovascular disease: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis of randomized trials with 94,283 participants. Am Heart J 2019; 210: 18-28.

13. Ma W, Pan Q, Pan D i wsp. Efficacy and safety of lipid-lowering drugs of different intensity on clinical outcomes: a systematic review and network meta-analysis. Front Pharmacol 2021; 12: 713007.

14. Banach M, Burchardt P, Chlebus K i wsp. PoLA/CFPiP/PCS/PSLD/PSD/PSH guidelines on diagnosis and therapy of lipid disorders in Poland 2021. Arch Med Sci 2021; 17: 1447-1547.

15. Du H, Shi Q, Song P i wsp. Global burden attributable to high low-density lipoprotein-cholesterol from 1990 to 2019. Front Cardiovasc Med 2022; 9: 903126.

16. Mensah GA, Fuster V, Murray CJL i wsp.; Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risks Collaborators. Global burden of cardiovascular diseases and risks, 1990-2022. J Am Coll Cardiol 2023; 82: 2350-2473.

17. Solnica B, Sygitowicz G, Sitkiewicz D i wsp. 2024 Guidelines of the Polish Society of Laboratory Diagnostics and the Polish Lipid Association on laboratory diagnostics of lipid metabolism disorders. Arch Med Sci 2024; 20: 357-374.

18. Mach F, Baigent C, Catapano AL i wsp.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41: 111-188. Erratum in: Eur Heart J 2020; 41: 4255.

19. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM i wsp.; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021; 42: 3227-3337. Erratum in: Eur Heart J 2022; 43: 4468.

20. Banach M, Penson PE, Vrablik M i wsp.; ACS EuroPath Central & South European Countries Project. Optimal use of lipid-lowering therapy after acute coronary syndromes: a position paper endorsed by the International Lipid Expert Panel (ILEP). Pharmacol Res 2021; 166: 105499.

21. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ i wsp.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023; 44: 3720-3826. Erratum in: Eur Heart J 2024; 45: 1145.

22. Banach M, Reiner Ž, Surma S i wsp.; International Lipid Expert Panel (ILEP). 2024 Recommendations on the optimal use of lipid-lowering therapy in established atherosclerotic cardiovascular disease and following acute coronary syndromes: a position paper of the International Lipid Expert Panel (ILEP). Drugs 2024; 84: 1541-1577.

23. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC i wsp.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2024; 45: 3415-3537.

24. Banach M, Jaiswal V, Ang SP i wsp. The upfront lipid-lowering combination therapy of statins and ezetimibe vs statin monotherapy in the reduction of cardiovascular outcomes. A meta-analysis. Eur Heart J 2024; 45 (Suppl. 1). DOI: 10.1093/eurheartj/ehae666.2873.

25. Lee SJ, Joo JH, Park S i wsp. Combination lipid-lowering therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2023; 82: 401-410.

26. Lewek J, Niedziela J, Desperak P i wsp. Intensive statin therapy versus upfront combination therapy of statin and ezetimibe in patients with acute coronary syndrome: a propensity score matching analysis based on the PL-ACS data. J Am Heart Assoc 2023; 12: e030414.

27. Jang JY, Kim S, Cho J i wsp. Comparative effectiveness of moderate-intensity statin with ezetimibe therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with acute coronary syndrome: a nationwide cohort study. Sci Rep 2024; 14: 838.

28. Oliveira G, Balieiro C, Soares Silva AL i wsp. Cardiovascular benefits of statin plus ezetimibe combination therapy versus statin monotherapy in acute coronary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. JACC 2024; 83 (13 Suppl.): 1847.

29. Jun JE, Jeong IK, Ahn KJ i wsp. Combination of lowor moderate-intensity statin and ezetimibe vs. highintensity statin monotherapy on primary prevention of cardiovascular disease and all-cause death: a propensity- matched nationwide cohort study. Eur J Prev Cardiol 2024; 31: 1205-1213.

30. Damarpally N, Sinha T, Maricela Nunez M i wsp. Comparison of effectiveness of high dose statin monotherapy with combination of statin and ezetimibe to prevent cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Cureus 2024; 16: e55922.

31. Shaya FT, Sing K, Milam R i wsp. Lipid-lowering efficacy of ezetimibe in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: a systematic review and meta-analyses. Am J Cardiovasc Drugs 2020; 20: 239-248.

32. Kelly FA, de Moraes FCA, Lôbo AOM i wsp. Safety and efficacy of moderate-intensity statin plus ezetimibe versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: a meta-analysis. J Clin Lipidol 2024: S1933-2874(24)00230-7.

33. Crea F, Niccoli G. Ezetimibe and plaque regression: cholesterol lowering or pleiotropic effects? J Am Coll Cardiol 2015; 66: 508-510.

34. Banach M, Surma S, Guzik TJ i wsp. Upfront lipid-lowering combination therapy in high cardiovascular risk patients: a route to effective atherosclerotic cardiovascular disease prevention. Cardiovasc Res 2024; w druku.

35. Ray KK, Haq I, Bilitou A i wsp.; SANTORINI Study Investigators. Treatment gaps in the implementation of LDL cholesterol control among high- and very high-risk patients in Europe between 2020 and 2021: the multinational observational SANTORINI study. Lancet Reg Health Eur 2023; 29: 100624.

36. Ray KK, Aguiar C, Arca M i wsp. Use of combination therapy is associated with improved LDL-cholesterol management: 1-year follow-up results from the European observational SANTORINI study. Eur J Prev Cardiol 2024; 31: 1792-1803.

37. Banach M, Surma S, Kapłon-Cieślicka A i wsp. Position paper of the Polish Expert Group on the use of pitavastatin in the treatment of lipid disorders in Poland endorsed by the Polish Lipid Association. Arch Med Sci 2023; 20: 28-42.

38. Watts GF, Gidding SS, Hegele RA i wsp. International Atherosclerosis Society guidance for implementing best practice in the care of familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Cardiol 2023; 20: 845-869.

39. Zhang X, Xing L, Jia X i wsp. Comparative lipid-lowering/ increasing efficacy of 7 statins in patients with dyslipidemia, cardiovascular diseases, or diabetes mellitus: systematic review and network meta-analyses of 50 randomized controlled trials. Cardiovasc Ther 2020; 2020: 3987065.

40. Shakour N, Ruscica M, Hadizadeh F i wsp. Statins and C-reactive protein: in silico evidence on direct interaction. Arch Med Sci 2020; 16: 1432-1439.

41. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I i wsp.; ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295: 1556-1565.

42. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ i wsp. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med 2011; 365: 2078-2087.

43. Kumar A, Shariff M, Doshi R. Impact of rosuvastatin versus atorvastatin on coronary atherosclerotic plaque volume - a systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis of randomized control trials. Eur J Prev Cardiol 2020; 27: 2138-2141.

44. Hong SJ, Lee YJ, Kang WC i wsp.; LODESTAR investigators. Effect of rosuvastatin versus atorvastatin on new- -onset diabetes mellitus in patients treated with high- -intensity statin therapy for coronary artery disease: a post-hoc analysis from the LODESTAR randomized clinical trial. Cardiovasc Diabetol 2024; 23: 287.

45. Lee SH, Lee YJ, Heo JH i wsp. Combination moderate- intensity statin and ezetimibe therapy for elderly patients with atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2023; 81: 1339-1349.

46. Surma S, Lewek J, Penson PE i wsp.Statin intolerance: an overview for clinicians. In: Lipoproteins in Diabetes Mellitus. Contemporary Diabetes. Jenkins AJ, Toth PP (eds.). Springer 2023; 597-635.

47. Soleimani H, Mousavi A, Shojaei S i wsp. Safety and effectiveness of high-intensity statins versus low/moderate- intensity statins plus ezetimibe in patients with atherosclerotic cardiovascular disease for reaching LDL-C goals: a systematic review and meta-analysis. Clin Cardiol 2024; 47: e24334.

48. Surma S, Shapiro MD, Banach M. Breaking new ground in lipid management: insights from the 2024 American College of Cardiology Scientific Sessions. Pharmacol Res 2024; 205: 107246.

49. Rea F, Savaré L, Corrao G i wsp. Adherence to lipid-lowering treatment by single-pill combination of statin and ezetimibe. Adv Ther 2021; 38: 5270-5285.

50. Della Bona R, Giubilato S, Palmieri M i wsp. Aspirin in primary prevention: looking for those who enjoy it. J Clin Med 2024; 13: 4148.

51. Desai D, Ahmed HM, Michos ED. Preventing cardiovascular disease in patients with diabetes: use of aspirin for primary prevention. Curr Cardiol Rep 2015; 17: 566.

52. Marx N, Federici M, Schütt K i wsp.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J 2023; 44: 4043-4140. Erratum in: Eur Heart J 2023; 44: 5060. Erratum in: Eur Heart J 2024; 45: 518.

53. Mazzolai L, Teixido-Tura G, Lanzi S i wsp.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Eur Heart J 2024; 45: 3538-3700.

54. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA i wsp. 2019 ACC/ AHA Guideline on the primary prevention of cardiovascular disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2019; 140: e596- -e646. Erratum in: Circulation 2019; 140: e649-e650. Erratum in: Circulation 2020; 141: e60. Erratum in: Circulation 2020; 141: e774.

55. Doshi A, Gandhi H, Patel KN i wsp. Aspirin for primary prevention in patients with elevated coronary artery calcium score: a systematic review of current evidences. Am J Cardiol 2024; 220: 9-15.

56. Ajufo E, Ayers CR, Vigen R i wsp. Value of coronary artery calcium scanning in association with the net benefit of aspirin in primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. JAMA Cardiol 2021; 6: 179-187. Erratum in: JAMA Cardiol 2021; 6: 246.

57. Caldeira D, Alves M, David C i wsp. Aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease on diabetic patients: systematic review and meta-analysis. Prim Care Diabetes 2020; 14: 213-221.

58. ASCEND Study Collaborative Group; Bowman L, Mafham M, Wallendszus K i wsp. Effects of aspirin for primary prevention in persons with diabetes mellitus. N Engl J Med 2018; 379: 1529-1539.

59. Ma H, Gu Q, Niu H i wsp. Benefits and risks associated with aspirin use in patients with diabetes for the primary prevention of cardiovascular events and mortality: a meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2021; 12: 741374.

60. Wang M, Yu H, Li Z i wsp. Benefits and risks associated with low-dose aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of randomized control trials and trial sequential analysis. Am J Cardiovasc Drugs 2022; 22: 657-675.

61. Masson W, Barbagelata L, Lavalle-Cobo A i wsp. Low- -doses aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in patients with diabetes: meta-analysis stratified by baseline cardiovascular risk. Diabetes Metab Syndr 2022; 16: 102391.

62. Liu T, Zuo R, Wang J i wsp. Cardiovascular disease preventive effects of aspirin combined with different statins in the United States general population. Sci Rep 2023; 13: 4585.

63. Zhou Z, Webb K, Nelson M i wsp. Short- and long-term impact of aspirin cessation in older adults: a target trial emulation. Circulation 2024; 150. DOI: 10.1161/circ.150. suppl_1.4139675.

64. Lawler PR, Bhatt DL, Godoy LC i wsp. Targeting cardiovascular inflammation: next steps in clinical translation. Eur Heart J 2021; 42: 113-131.

65. Makover ME, Surma S, Banach M i wsp. Eliminating atherosclerotic cardiovascular disease residual risk. Eur Heart J 2023; 44: 4731-4733.

66. Dyrbuś K, Mędrala Z, Konsek K i wsp. Lipoprotein(a) and its impact on cardiovascular disease – the Polish perspective: design and first results of the Zabrze-Lipoprotein( a) Registry. Arch Med Sci 2024; 20: 1069-1076.

67. Bhatia HS, Trainor P, Carlisle S i wsp. Aspirin and cardiovascular risk in individuals with elevated lipoprotein(a): the multi-ethnic study of atherosclerosis. J Am Heart Assoc 2024; 13: e033562.

68. Razavi AC, Richardson LC, Coronado F i wsp. Aspirin use for primary prevention among US adults with and without elevated lipoprotein(a). Am J Prev Cardiol 2024; 18: 100674.

69. Surma S, Sosnowska B, Reiner Ž i wsp. New data allow to better understand the secrets of lipoprotein(a): is that for sure? Eur Heart J Open 2024; 4: oeae066.

70. Burzyńska M, Jankowski P, Babicki M i wsp. Prevalence of hyperlipoproteinemia(a) in individuals of European ancestry treated at outpatient cardiology clinics: results from a cross-sectional STAR-Lp(a) study. Pol Arch Intern Med 2024; 134: 16860.

71. Sosnowska B, Stepinska J, Mitkowski P i wsp. Recommendations of the experts of the Polish Cardiac Society (PCS) and the Polish Lipid Association (PoLA) on the diagnosis and management of elevated lipoprotein(a) levels. Arch Med Sci 2024; 20: 8-27.

72. Surma S, Zembala MO, Okopień B i wsp. Lipoprotein (a) and lipid-lowering treatment from the perspective of a cardiac surgeon. An impact on the prognosis in patients with aortic valve replacement and after heart transplantation. Int J Cardiol Cardiovasc Risk Prev 2024; 22: 200297.

73. Sosnowska B, Surma S, Banach M. Targeted treatment against lipoprotein (a): the coming breakthrough in lipid lowering therapy. Pharmaceuticals (Basel) 2022; 15: 1573.

74. Abrignani MG, Lombardo A, Braschi A i wsp. Proton pump inhibitors and gastroprotection in patients treated with antithrombotic drugs: a cardiologic point of view. World J Cardiol 2023; 15: 375-394.