Przedmiotem niniejszego opracowania będzie wpływ leków przeciwdepresyjnych na fizjologię snu oraz zasadność stosowania niektórych antydepresantów w bezsenności. Zaburzenia snu towarzyszą wielu chorobom psychicznym. Poza bezpośrednim wpływem leków psychotropowych na zaburzenia snu, który wynika z ich mechanizmu działania, wiele z nich ma wpływ na sen, który może przyczyniać się do korzyści terapeutycznych lub czasami zapobiegać występowaniu działań niepożądanych. Wzorcowym przykładem skomplikowanego oddziaływania leków psychotropowych na sen są leki przeciwdepresyjne.

Mechanizm działania znanych leków przeciwdepresyjnych polega na modulowaniu neurotransmisji monoaminowej w układzie nerwowym, przede wszystkim poprzez wpływ na szlak noradrenergiczny, dopaminergiczny i serotoninergiczny. Wykazano znaczący udział wszystkich tych neuroprzekaźników na regulację snu i czuwania oraz strukturę snu^[1]. Zwłaszcza noradrenalina i serotonina odgrywają ważną rolę w hamowaniu fazy REM snu, podczas gdy acetylocholina zapoczątkowuje tę fazę^[2]. Wiele antydepresantów wpływa również na inne receptory, między innymi muskarynowe, α₁-adrenergiczne czy histaminowe H₁, które związane są z regulacją snu^[3]. Oddziaływanie leków przeciwdepresyjnych na fizjologię snu ze względu na mechanizm działania przedstawia poniższa tabela.^[4]

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD)

Różnice farmakologiczne między TLPS przekładają się na różnorodność ich zastosowań klinicznych. Leki takie jak amitryptylina czy doksepina stosowane są u pacjentów z depresją i znaczną bezsennością. W ciągu ostatnich lat prowadzono badania nad obniżaniem dawek tych TLPD do najniższych skutecznych pozwalających na leczenie bezsenności. Te TLPD, które wpływają tak pozytywnie na sen, silniej hamują wychwyt zwrotny serotoniny niż noradrenaliny, ponadto mają zdolność blokowania receptorów histaminowych H₁^[3].

Doksepina w bardzo niskich dawkach była badana w grupach pacjentów z pierwotną bezsennością. Badania wykazały skuteczność niskich dawek doksepiny (3-6 mg na dobę) w łagodzeniu objawów bezsenności. W USA do leczenia pierwotnej bezsenności został zarejestrowany preparat preparat Silenor zawierający 3 i 6 mg doksepiny^[5].

Większość TLPD znacząco hamuje fazę REM snu w przeciwieństwie do trazodonu (Trittico), nefazodonu, mirtazapiny (Mirtor) i bupropionu (Wellbutrin)^[6][7]. Kliniczną konsekwencją hamowania fazy REM może być zmiana w częstości intensywności marzeń sennych oraz ich zaostrzenie po odstawieniu leku. Pulmunolodzy czasami zalecają stosowanie aktywujących TLPD takich jak protryptylina (niedostępna w Polsce), ponieważ dzięki hamowaniu fazy REM, w której występują epizody bezdechu sennego, dodatkowo przynoszą korzyść w postaci zmniejszonej senności w ciągu dnia u pacjentów z bezdechem sennym^[8].

Inhibitory monoaminooksydazy (iMAO)

Leki z tej grupy zwiększają stężenie noradrenaliny, dopaminy i serotoniny w mózgu poprzez hamowanie metabolizmu tych neuroprzekaźników^[9]. iMAO mają udowodnioną skuteczność w leczeniu depresji ogólnie, ale wykazują skuteczność zwłaszcza u pacjentów z atypową depresją związaną z nadmierną sennością, apatią i obniżoną energią^[10].

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)

W związku ze skomplikowanym wpływem serotoniny na regulację snu i czuwania leki modyfikujące jej aktywność mogą powodować zaburzenia snu. Niektórzy pacjenci stosujący fluoksetynę zgłaszają bezsenność jako działanie niepożądane, podczas gdy inni pacjenci skarżą się na nadmierną senność w ciągu dnia^[11]. Taki sam profil działań niepożądanych wykazano w próbach klinicznych wszystkich leków z tej grupy.

Dane dotyczą głównie fluoksetyny i paroksetyny, jednak wśród efektów ubocznych terapii lekami z grupy SSRI wyróżnia się zwiększenie latencji snu (wydłużenie czasu do zaśnięcia), i/lub zwiększenie liczby wybudzeń, co powoduje zmniejszenie jakości snu^[12][13]. Potencjalnie wszystkie SSRI wywołują hamowanie fazy REM snu^[6]. Klinicznie, przypadki zmiany częstości, intensywności i treści marzeń sennych mogą być związane z SSRi, tak samo jak występowanie tych objawów po odstawieniu leku.

Należy zwrócić uwagę, że leczenie pacjenta z depresją może powodować znaczącą redukcję objawów depresji, ale może nie mieć wpływu na bezsenność. W niektórych przypadkach terapia SSRI może zaostrzać problemy ze snem. Dlatego też leki zwalczające bezsenność mogą być również stosowane u pacjentów leczonych SSRI.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny (SNRI)

Poprzez hamowanie transporterów serotoniny i noradrenaliny leki z tej grupy wykazują szerszy mechanizm działania niż SSRI^[14]. Chociaż prowadzono mniej badań z SNRI ogólny profil ich oddziaływania na sen jest porównywalny z tym obserwowanym w przypadku SSRI. Leki te mogą powodować zaburzenia ciągłości snu i hamować fazę REM^[6]. Ostatnie badania naukowe nad zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych w zaburzeniach snu są rozszerzeniem badań nad zastosowaniem antydepresantów o szerokim spektrum w leczeniu fibromialgii^[15]. Leki z grupy SNRI były stosowane u pacjentów z tym schorzeniem, obecnie do leczenia fibromialgii dopuszczono milnacipran.

Atypowe antydepresanty

Trazodon (Trittico) działa poprzez blokowanie receptorów serotoninowych 5-HT₂ i słabsze hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny^[14]. Ma to wpływ na fizjologię snu, ponieważ wzmożenie neurotransmisji serotoninergocznej poprzez receptor 5-HT₂ może zaburzać ciągłość snu oraz hamowanie snu wolnofalowego. Natomiast antagonisty tego receptora mają udowodnione zmniejszanie latencji snu i wydłużanie snu wolnofalowego.

Ponadto trazodon blokuje receptory histaminowe H₁ co może być związane ze zwiększoną sennością w ciągu dnia^[16]. Trazodon wprowadzono jako lek przeciwdepresyjny w dawkach 200-600 mg na dobę w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Jednakże z powodu wywoływania senności w ciągu dnia nie może on być stosowany w tych dawkach u wielu pacjentów. Czytaj też: Dwie postacie trazodonu o przedłużonym uwalnianiu: Trittico CR i Trittico XR [Case #12]

W praktyce klinicznej udowodniono, że obniżenie dawek do 50-100 mg na dobę pozwala na wprowadzenie trazodonu jako leku zmniejszającego objawy bezsenności bez znaczącego wpływu na senność w ciągu dnia. W związku z tym trazodon jest obecnie coraz częściej stosowany poza wskazaniami (off-label) jako dodatek do terapii innymi lekami przeciwdepresyjnymi, aby zmniejszać wywoływaną przez nie bezsenność^[6][17]. W niektórych badaniach trazodon zwiększał całkowity czas snu i zmniejszał ilość wybudzeń w ciągu nocy. W dodatku wydaje się on wywierać wpływ hamujący fazę REM snu. Czytaj też: Zastosowania leków poza wskazaniami, o których nie wiedziałeś

Mirtazapina (Mirtor) wykazuje unikalny profil farmakologiczny wśród leków przeciwdepresyjnych. Jest antagonistą presynaptycznych receptorów α₂-adrenergicznych, serotoninowych receptorów 5-HT₂ i 5-HT₃ oraz receptorów histaminowych H₁^[14]. Połączenie antagonizmu wobec receptorów 5-HT₂ i H₁ powoduje korzystny wpływ na profil snu, jednak istnieje również potencjalne ryzyko senności w ciągu dnia. Badania na pacjentach z depresją i bezsennością wykazaly znaczące skrócenie latencji snu i wydłużenie całkowitego czasu snu przez dawki mirtazapiny 15-45 mg na dobę^[18]. Istnieją również ograniczone dowody na hamowanie fazy REM przez mirtazapinę.

Obecnie mirtazapina może być stosowana w monoterapii pacjentów z depresją skarżących się na bezsenność lub dodawana do innych leków przeciwdepresyjnych w celu zwiększenia skuteczności leczenia i łagodzenia bezsenności. Stosowanie mirtazapiny może wiązać się ze zwiększoną sennością w ciągu dnia, co może ustępować po kilku dniach terapii, może jednak utrzymywać się dłużej u niektórych pacjentów. Kolejnym problemem związanym z terapią mirtazapiną jest wzrost masy ciała, który może być znaczący.

Bupropion jest lekiem przeciwdepresyjnym nie wywołującym znaczącego wpływu na neurotransmisję serotoninergiczną. Jest to lek selektywnie hamujący presynaptyczny wychwyt zwrotny dopaminy i noradrenaliny^[19]. Zwiększona neurotransmisja monoaminowa po zastosowaniu bupropionu w niektórych przypadkach może prowadzić do bezsenności^[7]. Bupropion nie hamuje jednak fazy REM snu jak inne leki przeciwdepresyjne, wręcz przeciwnie ma zdolność jej wydłużania^[20].

Czytaj też:

Bradykinezja

Wydawnictwo Farmaceutyczne obchodzi Światowy Dzień Świadomości Autyzmu

Wykaz N środków odurzających + Przykłady

Wnioski

Podsumowując, neuroprzekaźniki będące celem działania stosowanych leków przeciwdepresyjnych odgrywają istotną rolę w neurobiologicznej regulacji rytmu snu i czuwania oraz w procesach zmiany jednej fazy snu w drugą. Ponadto, zmiany w profilu snu obserwowane są u wielu pacjentów z depresją. Problem bezsenności reprezentuje najbardziej znaczący czynnik ryzyka pośród rezydualnych objawów depresji u pacjentów odpowiadających na leczenie antydepresantami.

Wiedza na temat wpływu poszczególnych leków przeciwdepresyjnych na parametry snu takie jak latencja snu, utrzymanie ciągłości snu czy zmiany w jego strukturze, mogą stanowić podstawę wyboru odpowiedniego leku przeciwdepresyjnego dla konkretnego pacjenta z depresją. Dodatkowo niskie dawki leków przeciwdepresyjnych takich jak doksepina czy trazodon mogą być z powodzeniem stosowane u pacjentów cierpiących na pierwotną bezsenność, bez objawów depresji.

Wydrukuj pacjentowi ulotkę edukacyjną: Higiena snu [ulotka]

Opracowano na podstawie: Andrew Winokur, Nicholas Demartinis: The Effects of Antidepressants on Sleep, Psychiatric Times, June 13, 2012.

Piśmiennictwo:

1. DeMartinis NA, Winokur A. Effects of psychiatric medications on sleep and sleep disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:17-29.⬏
2. Hobson JA. Sleep mechanisms and pathophysiology: some clinical implications of the reciprocal interaction hypothesis of sleep cycle control. Psychosom Med. 1983;45:123-140⬏
3. Richelson E. Synaptic effects of antidepressants. J Clin Psychopharmacol. 1996;16(3 suppl 2):1S-9S⬏⬏
4. Andrew Winokur, Nicholas Demartinis: The Effects of Antidepressants on Sleep, Psychiatric Times, June 13, 2012.⬏
5. Roth T, Rogowski R, Hull S, et al. Efficacy and safety of doxepin 1 mg, 3 mg, and 6 mg in adults with primary insomnia. Sleep. 2007;30:1555-1561⬏
6. DeMartinis NA, Winokur A. Effects of psychiatric medications on sleep and sleep disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:17-29⬏⬏⬏⬏
7. Winokur A, Gary KA, Rodner S, et al. Depression, sleep physiology, and antidepressant drugs. Depress Anxiety. 2001;14:19-28⬏⬏
8. Brownell LG, West P, Sweatman P, et al. Protriptyline in obstructive sleep apnea: a double-blink trial. N Engl J Med. 1982;307:1037-1042.⬏
9. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. 3rd ed. New York: Cambridge University Press; 2008.⬏
10. Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ, et al. Columbia atypical depression. A subgroup of depressives with better response to MAOI than to tricyclic antidepressants or placebo. Br J Psychiatry Suppl. 1993;Sep(21):30-34.⬏
11. Beasley CM Jr, Sayler ME, Weiss AM, Potvin JH. Fluoxetine: activating and sedating effects at multiple fixed doses. J Clin Psychopharmacol. 1992;12:328-333⬏
12. Rush AJ, Armitage R, Gillin JC, et al. Comparative effects of nefazodone and fluoxetine on sleep in outpatients with major depressive disorder. Biol Psychiatry. 1998;44:3-14⬏
13. Sharpley AL, Williamson DJ, Attenburrow ME, et al. The effects of paroxetine and nefazodone on sleep: a placebo controlled trial. Psychopharmacology (Berl). 1996;126:50-54⬏
14. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. 3rd ed. New York: Cambridge University Press; 2008⬏⬏⬏
15. O’Malley PG, Balden E, Tomkins G, et al. Treatment of fibromyalgia with antidepressants: a meta-analysis. J Gen Intern Med. 2000;15:659-666.⬏
16. Stahl SM. Mechanism of action of trazodone: a multifunctional drug. CNS Spectr. 2009;14:536-546.⬏
17. Mendelson WB. A review of the evidence for the efficacy and safety of trazodone in insomnia. J Clin Psychiatry. 2005;66:469-476⬏
18. Winokur A, DeMartinis NA 3rd, McNally DP, et al. Comparative effects of mirtazapine and fluoxetine on sleep physiology measures in patients with major depression and insomnia. J Clin Psychiatry. 2003;64:1224-1229.⬏
19. Richelson E. Synaptic effects of antidepressants. J Clin Psychopharmacol. 1996;16(3 suppl 2):1S-9S ⬏
20. Nofzinger EA, Reynolds CF 3rd, Thase ME, et al. REM sleep enhancement by bupropion in depressed men. Am J Psychiatry. 1995;152:274-276⬏